Thalidomide pour le traitement …

Thalidomide pour le traitement ...

Thalidomide pour le traitement des ulcères aphteux orale chez les patients atteints d’immunodéficience humaine Virus Infection

Chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avancée, aphtes de la bouche et de l’oropharynx peut devenir vaste et débilitante. Les rapports préliminaires suggèrent que la thalidomide peut favoriser la guérison des ulcères aphteux oraux.

Méthodes

Nous avons effectué un double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo de la thalidomide comme traitement pour les ulcères aphteux oraux chez les patients infectés par le VIH. Les patients ont reçu un cours de quatre semaines, soit 200 mg de thalidomide ou un placebo par voie orale une fois par jour. Ils ont été évalués par semaine pour l’état des ulcères, leur qualité de vie, et la preuve de la toxicité. Les dosages ont été effectués pour des tumeurs α plasmatique du facteur de nécrose (TNF-a), les récepteurs solubles du TNF-a, et de l’ARN du VIH.

Résultats

Seize des 29 patients dans le groupe de la thalidomide (55 pour cent) avaient une guérison complète de leurs ulcères aphteux après quatre semaines, par rapport à seulement 2 des 28 patients dans le groupe placebo (7 pour cent; odds ratio, 15; 95 pour cent intervalle de confiance après ajustement pour le groupe test séquentiel, 1,8 à 499; Plt non ajusté; 0,001). La douleur a diminué et la capacité de manger améliorée avec traitement à la thalidomide. Les effets indésirables constatés avec la thalidomide inclus somnolence et des éruptions cutanées (7 patients chacun), et 6 des 29 patients ont interrompu le traitement en raison de la toxicité. le traitement de thalidomide a augmenté les niveaux d’ARN du VIH (augmentation médiane, 0,42 logdix copies par millilitre; augmenter avec le placebo, 0,05; P = 0,04). Avec un traitement thalidomide, il y avait des augmentations inattendues des concentrations plasmatiques de TNF-α et récepteurs solubles de TNF-a.

Conclusions

La thalidomide est un traitement efficace pour aphtose de la bouche et de l’oropharynx chez les patients infectés par le VIH.

Médias dans cet article

Figure 2 Répartition du temps nécessaire pour la guérison complète des ulcères aphteux dans les 57 patients estimée, selon le groupe de traitement.

Figure 1 Major Aphthous Ulcère de la Durée de six semaines sur l’Arc vélopharyngée d’une vieille de 30 ans l’homme avec le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

article Activité

Les traitements disponibles pour les ulcères aphteux chez les patients infectés par le VIH ne sont pas satisfaisants. Certains succès ont été rapportés avec les corticostéroïdes topiques, intralésionnelle et systémiques, mais les réponses ne sont pas uniformes et le taux de rechute est élevé. 2 Aucune étude contrôlée de ce traitement ont été réalisées, et le traitement à long terme avec des corticostéroïdes systémiques peuvent causer d’autres immunosuppression chez les patients déjà immunodéprimés.

Plusieurs groupes ont suggéré que la thalidomide, α-N -phthalimidoglutarimide, est efficace pour les formes sévères d’aphtes chez les patients infectés par le VIH et d’autres. 3-15 Dans le cadre du SIDA Groupe des essais cliniques (ACTG) Protocole 251 de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), nous avons effectué une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo de l’utilité de la thalidomide dans le traitement ulcères aphteux oraux chez les personnes infectées par le VIH. En outre, étant donné que la thalidomide a été rapporté pour inhiber la production d’α de nécrose tumorale des facteurs (TNF-a), 16 à 20 d’une substance connue pour induire l’expression du VIH par des cellules infectées, 21 nous avons également évalué l’activité du médicament contre le TNF -a- et le VIH.

Méthodes

Etudie la population

Nous avons recruté des patients dans l’étude si elles répondent aux critères suivants: un âge d’au moins 13 ans; documenté l’infection à VIH; aphtose orale d’une durée d’au moins deux semaines, comme l’a confirmé par une biopsie qui n’a révélé aucune infectieuse, néoplasique, ou un autre diagnostic spécifique; un diamètre d’au moins 5 mm pour le plus grand ulcère de surface; une culture négative de l’ulcère pour le virus de l’herpès simplex; une concentration supérieure à 8 g par décilitre d’hémoglobine; un nombre absolu de neutrophiles supérieur à 500 par millimètre cube; une numération plaquettaire supérieure à 50 000 par millimètre cube; une concentration en bilirubine sérique non supérieure à 2,5 fois la limite supérieure de la normale; les concentrations sériques de l’aspartate aminotransférase et la phosphatase alcaline inférieure à 5 fois la limite supérieure de la normale; et une concentration de créatinine sérique inférieur à 2,5 mg par décilitre (221 pmol par litre).

Les patients ont été exclus de l’étude si elles avaient une neuropathie périphérique bilatérale plus sévère que de grade 1 ou une histoire d’une telle neuropathie, une allergie connue à la thalidomide, ou un traitement préalable des ulcères aphteux avec thalidomide; si elles étaient enceintes ou qui allaitent; si elles recevaient un traitement à court terme pour les infections opportunistes; si elles recevaient un rayonnement à la tête ou le cou; si elles avaient été traités avec des corticostéroïdes topiques systémiques ou orales au sein d’une semaine avant la première série de tests sanguins; si elles ont été traitées avec d’autres immunomodulateurs putatifs dans les deux semaines avant l’entrée dans l’étude et au cours de l’étude; si elles ont été soumis à une chimiothérapie systémique du cancer; si elles ont été traitées avec des bains de bouche anti-infectieux; et si elles recevaient zalcitabine, la pentoxifylline, le methotrexate, le trimétrexate, ou agents alkylants antinéoplasiques. Si un patient a reçu de ce dernier groupe de médicaments dans les huit semaines avant d’entrer dans l’étude, les ulcères aphteux du patient devaient avoir persisté pendant au moins quatre semaines après que le médicament a été arrêté. La thérapie anti-VIH a eu lieu début constant quatre semaines avant l’entrée d’étude. prophylaxie antimicrobienne contre les infections opportunistes a été autorisé.

Les patients ont été recrutés dans 19 sites aux États-Unis. L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de chaque centre médical. Les patients ont donné leur consentement écrit à participer informé. Des précautions ont été prises pour prévenir et détecter la grossesse, comme décrit dans la section Discussion.

Régimes de traitement

Les patients ont été randomisés pour recevoir un cours de quatre semaines soit de deux capsules de 100 mg de thalidomide ou deux capsules de placebo par voie orale une fois par jour au coucher (médicaments de l’étude ont été gracieusement fournis par Andrulis Pharmaceuticals, Beltsville, Md.). Les patients dont les ulcères aphteux n’a pas complètement guéri d’ici la fin des quatre semaines ont eu la possibilité de prendre deux capsules de 100 mg de thalidomide ouverte tous les jours pour les quatre prochaines semaines. Si la guérison était toujours pas complète après cette période, 200 mg de thalidomide pourrait être administré deux fois par jour pendant quatre semaines supplémentaires, selon la tolérance.

Comme spécifié dans le protocole d’étude, en cas de sédation ou d’autres effets indésirables, en fonction de leur nature et de qualité (tel que défini selon les critères NIAID), la dose a été réduite, le médicament à l’étude a été interrompue de façon permanente, ou le médicament a été retenu jusqu’à ce que l’effet indésirable avait résolu, à quel point le traitement a été repris à une dose réduite.

Critères de réponse

Un point de l’étude de fin était l’absence complète des ulcères aphteux oraux après quatre semaines de traitement à l’étude (une réponse complète). Si un patient arrêté le traitement à l’étude avant la fin de quatre semaines en raison de la toxicité, la réponse n’a pas été considérée comme complète si il y avait une guérison complète au moment de l’abandon et de la guérison complète a duré jusqu’à la visite de quatre semaines. Une réponse partielle à la semaine 4 a été définie comme une diminution de 50 pour cent ou plus dans la zone de surface combinée des trois plus grands ulcères, par rapport à la zone des trois plus grands ulcères à la ligne de base, sans formation de nouveaux ulcères. (La surface spécifique a été définie comme étant le produit du plus grand diamètre de la surface de l’ulcère et son plus grand diamètre de la surface perpendiculaire.) L’absence de réponse a été définie comme étant une diminution de moins de 50 pour cent ou l’apparition d’un nouvel ulcère.

Un, point final indépendant supplémentaire était la variation de la charge du VIH, telle que mesurée par le taux plasmatique d’ARN du VIH, de la ligne de base à la semaine 4.

L’évaluation des patients et suivi

Après les évaluations de dépistage et de ligne de base, les patients ont été vus chaque semaine par les enquêteurs du site ignorent le statut de traitement des patients et les résultats des mesures de TNF-α et de la charge du VIH, afin d’évaluer la guérison des ulcères buccaux et les effets toxiques du médicament à l’étude. À la ligne de base et à chaque visite hebdomadaire, un questionnaire de qualité de vie a été administré pour évaluer la douleur et de la capacité de manger; neuropathie a été évaluée; et il y avait des évaluations en laboratoire des cellules sanguines, des chimies sériques, les niveaux sériques thalidomide et la fonction hépatique et rénale. Les échantillons de plasma pour la mesure du TNF-α, le TNF-α soluble de type II du récepteur et de l’ARN du VIH ont été obtenus à la ligne de base, et toutes les deux semaines. la numération des lymphocytes CD4 et CD8 ont été réalisées à la ligne et la semaine 4. Un test de grossesse pour la sous-unité β de la gonadotrophine chorionique humaine dans le sérum a été réalisée chaque semaine sur les femmes avec procréer base et a été répété quatre semaines après l’arrêt du médicament à l’étude.

Les mesures de qualité de vie

Le questionnaire de qualité de vie contenait 15 articles qui ont mesuré la santé en général, la douleur, et la capacité de l’alimentation pendant l’étude. Deux des éléments, de la Medical Outcomes Study: VIH, 22 ont évalué la perception générale de la santé et de la douleur; ils ont été complétés par un élément évaluation de la douleur du patient tout en mangeant. Deux échelles avec six points chacun d’inconfort évalué tout en mangeant et la consommation réelle de la nourriture (cette dernière échelle a été modifiée à partir du Sickness Impact Profile 23). Les réponses à ces questions ont été notées sur des échelles allant de 1 à 5 ou 1 à 6, avec des chiffres plus élevés indiquant une moins bonne santé ou des symptômes plus graves.

Mesures du TNF et virologiques Assays

Les essais de laboratoire pour le TNF-α, le TNF-α soluble de type II du récepteur, et l’ARN du VIH-1 ont été réalisées à la fin de l’étude. les niveaux de TNF-α de plasma ont été mesurées avec des kits de TNF-α enzyme amplifié sensibilité immunoessais (Medgenix, Incstar, Stillwater, Minnesota), et les niveaux de récepteur soluble du TNF II ont été mesurées avec Hycult immuno-enzymatique dosage kits (Caltag, San Francisco). Les essais ont été effectués dans un laboratoire de technologie avancée ACTG (Université de Californie à Los Angeles). Les échantillons provenant de chaque patient ont été testés par lots en un seul passage. Pour le contrôle de la qualité, 15 pour cent des échantillons ont été retestés dans une exécution subséquente pour confirmer les résultats de la première manche.

VIH-1 niveaux d’ARN dans le plasma recueillis dans de l’acide-citrate-dextrose ont été déterminées dans un seul laboratoire ACTG certifié par le test VIH-1 Amplicor Monitor (Roche Diagnostics, Branchburg, NJ) 24 avec les normes du programme d’assurance virale Qualité de la National Instituts de santé. Les échantillons de chaque patient ont été testés par lots en une seule opération avec détection sur la même plaque de microtitrage pour minimiser la variabilité.

Analyse statistique et surveillance des données provisoires

L’étude a été conçue pour avoir la puissance de 80 pour cent et de type I taux de 0,05 pour les points d’extrémité indépendants de la résolution de l’ulcère complet et changement de charge du VIH erreur à la semaine 4. L’étude n’a pas été conçue pour le test formel d’hypothèses sur d’autres points d’extrémité; nous présentons ces résultats à des fins exploratoires, sans ajuster les taux d’erreur de type I pour les tests multiples. Toutes les analyses ont été effectuées sur une base intention de traiter, sauf que les trois patients qui n’a pas commencé le traitement à l’étude ont été exclus.

Pour les variables continues et ordinales, des tests non paramétrique de Wilcoxon rank-sum appropriée à deux queues ou signé de rang ont été utilisés. 25 classements deux par deux et d’autres points d’extrémité dichotomiques ont été testés par le test exact de Fisher liée à l’ulcère. 26 La force de l’association entre les variables utilisées dans l’analyse a été estimée à l’aide du coefficient de rang de corrélation de Spearman. 25 Les distributions du temps de cicatrisation des ulcères ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. 27

La conception de l’étude comprenait un groupe analyse intermédiaire séquentielle du point final ulcère de guérison pour la première 45 des 82 patients prévus, avec une limite d’arrêt O’Brien-Fleming. 28 Les résultats de l’analyse intermédiaire ont été présentés à un comité intérimaire-examen ad hoc. Sur la base de ces constatations, l’inscription dans le groupe placebo a été fermé, par laquelle 12 autres patients avaient terminé quatre semaines de traitement à l’étude randomisée. Résultats pour les 57 patients (qui étaient pratiquement identiques aux résultats de l’analyse intermédiaire) sont présentés ici.

Résultats

Etudie la population

Entre Février 1994 et Octobre 1995, 60 patients ont été recrutés. Trois patients ont été exclus de l’analyse parce qu’ils ne reçoivent un traitement selon le protocole de l’étude. Les ulcères de deux des trois patients guéris entre le moment de la visite de sélection et la durée du traitement de l’étude devait commencer; le troisième patient a été trouvé après la randomisation pour être admissible à l’étude. Sur les 57 patients inclus dans l’analyse, 28 ont été randomisés pour recevoir un placebo et 29 ont été assignés à recevoir thalidomide. Les patients dans les deux groupes avaient des caractéristiques de ligne de base similaires (Tableau 1 Tableau 1 Base-Ligne Caractéristiques des patients 57 infectés par le VIH avec aphteux Ulcères traités par thalidomide ou un placebo.). Presque tous avaient des douleurs importantes qui ont porté atteinte leur alimentation et la santé globale. Un seul patient dans chaque groupe a raté la visite de l’étude à la semaine 4.

Donnée clinique

Parmi les 29 patients du groupe thalidomide, 16 (55 pour cent) avaient répondu à un traitement complètement à la semaine 4, par rapport à 2 des 28 patients dans le groupe placebo (7 pour cent; odds ratio, 15; 95 pour cent intervalle de confiance après ajustement pour le groupe test séquentiel, 1,8 à 499; Plt non ajusté; 0,001) (Figure 1A Figure 1 Major Aphthous Ulcère de la Durée de six semaines sur l’Arc vélopharyngée de-Year-Old 30 Man avec le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et la figure. 1B). Pour les patients du groupe de la thalidomide qui ont eu des réponses complètes, le temps médian pour terminer la cicatrisation des ulcères était de 3,5 semaines (intervalle de confiance de 95 pour cent, 2 à 4). Une fois que les patients assignés au hasard à un placebo ont été offerts open-label thalidomide après semaine 4, leur taux de réponse complète était similaire au taux initial de réponse complète dans le groupe de la thalidomide (Figure 2 Figure 2 Distribution Estimation du temps nécessaire pour la guérison complète ulcères aphteux dans les 57 patients, selon le groupe de traitement.).

Si l’on combine les réponses complètes et partielles, les résultats montrent une tendance similaire. Sur les 29 patients du groupe thalidomide, 26 (90 pour cent) avaient des réponses complètes ou partielles à la fin de la semaine 4, par rapport à seulement 7 des 28 patients dans le groupe placebo (25 pour cent; odds ratio, 24; 95 pour cent de confiance intervalle, de 5,2 à 162; Plt; 0,001).

Sept patients ont reçu la dose plus élevée de la thalidomide (200 mg deux fois par jour) parce que leurs ulcères étaient encore présents. Cinq de ces patients avaient une guérison complète.

Les données de qualité de vie ont montré que les patients dans le groupe de la thalidomide ont réussi beaucoup plus que ceux du groupe placebo à atteindre un statut relativement sans problème (réponses de lt; 2 sur toutes les mesures [Plt; 0,03], sauf la santé en général). L’amélioration a été plus grande à l’égard de l’inconfort des patients tout en mangeant (Plt; 0,001).

Les patients du groupe de la thalidomide a gagné une médiane de 1,8 kg (4 lb) au cours des quatre premières semaines de l’étude, alors qu’il n’y avait pas de gain de poids dans le groupe placebo (P = 0,07). L’étude avait seulement 27 pour cent de puissance pour détecter une différence de 1,8 kg.

Immunologie données

Les taux plasmatiques médians de TNF-α et soluble du TNF-α de type II du récepteur étaient élevés dans les deux groupes avant le traitement à l’étude a commencé (voir le tableau 2 Tableau 2 Evolution du plasma taux de TNF-a et TNF soluble, un récepteur de type II, selon Groupe de traitement.). Après deux semaines de traitement, les deux niveaux ont augmenté significativement plus dans le groupe de la thalidomide que dans le groupe placebo (tableau 2). Les augmentations des taux de TNF-α plasmatiques corrélées avec les augmentations des niveaux de soluble du TNF-α de type II du récepteur de la ligne de base à la semaine 2 (r = 0,64, P = 0,001) et de la ligne de base à la semaine 4 (r = 0,47, P = 0,005). Il n’y avait pas d’importants changements dans les chiffres ou des pourcentages de lymphocytes CD4 ou CD8 de la ligne de base à la semaine 4.

virologique données

Les patients du groupe de la thalidomide ont eu une augmentation significativement plus importante dans l’ARN du VIH de la ligne de base à la semaine 4 que les patients du groupe placebo (augmentation médiane dans le groupe de la thalidomide, 0,42 logdix copies par millilitre; dans le groupe placebo, 0,05; P = 0,04). Pendant le même intervalle, les augmentations de l’ARN du VIH ont été faiblement associés à l’augmentation des taux plasmatiques de TNF-α (r = 0,34, P = 0,05) et soluble type de récepteur du TNF-α II (r = 0,42, P = 0,01).

sécurité

Six patients du groupe thalidomide interrompu le médicament à l’étude en raison d’effets toxiques du traitement. Un des 28 patients assignés au placebo a demandé une interruption précoce du traitement. La probabilité estimée restant dans l’étude de 28 jours sans une réduction de la dose était de 52 pour cent dans le groupe de la thalidomide et de 89 pour cent dans le groupe placebo.

Douze patients assignés à la thalidomide et 11 patients assignés au placebo ont de nouveaux événements indésirables de grade 3 ou plus (selon la classification selon les critères NIAID) au cours des quatre semaines de traitement randomisé. Neutropénie de grade 4 est survenue chez deux patients de la thalidomide traités qui ont eu une neutropénie sévère avant la thérapie. Un patient dans le groupe de la thalidomide et deux patients du groupe placebo ont eu une neutropénie de grade 3. Somnolence a été rapporté chez sept patients dans le groupe de la thalidomide (24 pour cent) et deux patients dans le groupe placebo (7 pour cent, P = 0,144). Sept patients dans le groupe de la thalidomide (24 pour cent) avaient des éruptions cutanées, par rapport à un patient dans le groupe placebo (4 pour cent, p = 0,052). D’autres événements indésirables dans le groupe de la thalidomide, chaque observé chez trois patients ou moins, la douleur inclus dans la poitrine, des difficultés respiratoires, fièvre, confusion, maux de tête, la fatigue, des étourdissements, un rythme cardiaque irrégulier, léthargie, nausées, syncope, des niveaux élevés de transaminases hépatiques, et élevée les niveaux de phosphatase alcaline. Dans le groupe placebo, les effets indésirables comprenaient des maux de tête, l’anémie, des niveaux élevés de γ-glutamyl, des niveaux élevés de transaminases hépatiques, de la fièvre, la diarrhée, la fatigue, et des hallucinations. Sept patients dans le groupe de la thalidomide et cinq dans le groupe placebo ont eu neuf ou aggravé la neuropathie sensorielle périphérique.

Pendant les quatre premières semaines de traitement à l’étude, il n’y a eu aucun décès ou de nouveaux épisodes d’infections opportunistes. Aucune grossesse a eu lieu.

Discussion

Cette double aveugle, étude randomisée contrôlée contre placebo montre que la thalidomide est efficace dans la guérison aphtose de la bouche et de l’oropharynx chez les patients infectés par le VIH. Les ulcères guéris totalement par semaine 4 à 55 pour cent des patients dans le groupe de la thalidomide, comparativement à 7 pour cent des patients dans le groupe placebo. Presque tous les patients prenant thalidomide (90 pour cent) avaient guérison au moins partielle. Il y avait une résolution complète chez certains patients dans aussi peu que d’une semaine après le début du traitement, mais le temps médian pour compléter la guérison chez les patients qui ont répondu était de 3,5 semaines. mesures de la qualité de vie ont clairement montré que la thalidomide a réduit la douleur des lésions aphteux et amélioré la capacité de manger.

Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes dans l’incidence des événements indésirables graves, mais pas tous les patients pouvaient tolérer le régime thérapeutique initial (200 mg par jour) pour les quatre semaines entières de l’étude randomisée. Environ la moitié des patients soit interrompu le médicament à l’étude de façon permanente ou avaient leurs doses réduites avant la fin du cours de quatre semaines. La moitié de ces changements de traitement étaient dus à une éruption cutanée ou une sédation excessive.

La neuropathie sensorielle périphérique n’a pas été trouvée avec une plus grande fréquence dans le groupe de la thalidomide. Cependant, comme la neuropathie est une complication connue du traitement de la thalidomide à long terme. 29 Compte tenu des autres insultes neuropathiques auxquelles les patients infectés par le VIH sont exposés, les patients recevant la thalidomide doivent être soigneusement contrôlés pour cet effet toxique potentiel.

La thalidomide est connue pour ses effets tératogènes. 30-32 Au cours de la période de grossesse où on connaît la sensibilité aux effets de la thalidomide (21 à 35 jours après la conception), même une seule dose de thalidomide est dangereux. 31 Si la thalidomide est accordée aux femmes en âge de procréer, le traitement devrait être accompagné par des mesures de mise en garde, y compris les procédures-consentement éclairé avec soin, une exigence que le contrôle des naissances efficace soit utilisé, les tests de grossesse toutes les deux semaines, des étiquettes d’avertissement sur les emballages et les flacons, et les procédures de conseil et de surveillance en cas de grossesse préétablie. Nous croyons que cette approche devrait être utilisée pour que les femmes ayant un potentiel de procréer peuvent recevoir ce traitement et d’autres thérapies potentiellement bénéfiques de risque tératogène connue ou incertaine.

Récemment, le immunomodulatrice et les activités d’inhibition de l’angiogenèse de la thalidomide ont été reconnus. 33-35 Le médicament a montré des preuves d’efficacité dans le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte chez les receveurs de greffe 34 et dans le traitement de l’érythème noueux lépreux. 35 La plupart des descriptions de l’utilisation de la thalidomide pour traiter les ulcères aphteux chez les patients infectés par le VIH et d’autres ont eu des rapports de cas et des séries rétrospectives. 3-14 Cependant, l’un, en double aveugle, essai croisé contrôlé par placebo, sans période de sevrage rapportés succès avec 100 mg de thalidomide par jour chez des sujets sans doute non-infectés par le VIH. 15 points finaux liés à la fois la prophylaxie et le traitement ont été combinées dans ce procès.

La cause de l’ulcération aphteuse n’a pas été établie. Viral, immunologiques, hormonaux et facteurs liés au stress ont tous été suggéré. 36 Preuve de l’ARN ou de protéine du VIH a été trouvé dans certains macrophages à la base des ulcères oesophagiens chez certains patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). 37 Toutefois, il est probable que la cause directe de l’ulcération aphteuse est immunologique 36,37 et que le mécanisme d’action de la thalidomide, comme celle des corticostéroïdes, est basée sur ses propriétés immunomodulateurs.

Notre étude n’a pas permis d’élucider le mécanisme immunologique putative, cependant. Bien que la thalidomide a été rapportée comme inhibant la production de TNF-α, 16-20,38,39 nos données ne montrent pas que le TNF-α est inhibée, du moins pas de manière systémique. les niveaux de TNF-α et du TNF-α soluble de type II du récepteur plasmatique ont augmenté chez les patients traités par thalidomide, par rapport à ceux recevant le placebo. Cela suggère soit que le TNF-α est pas important dans la pathogenèse des ulcères aphteux ou si elle est, l’effet peut se produire localement dans les tissus. Il est plus probable que d’autres mécanismes soient impliqués.

Nos données suggèrent que la thalidomide améliore la production du VIH. Cela contredit dans les résultats in vitro 18, mais est compatible avec les résultats de nos mesures de TNF-α et apporte son soutien à la relation proposée entre l’activation du TNF-α et d’expression virale à partir de cellules infectées par le VIH. 21 TNF-α induit l’expression du VIH à partir de lignées cellulaires infectées de manière chronique en stimulant le facteur nucléaire-kB, un facteur de transcription cellulaire utilisé par le VIH. 21 En raison de l’effet de la thalidomide sur la charge du VIH et sur les niveaux de soluble du TNF-α du récepteur de type II, deux mesures associées à la progression clinique de la maladie du VIH, 40-43 nous exhortons la prudence dans l’utilisation de la thalidomide chez les personnes infectées par le VIH après les deux à quatre semaines de traitement à court terme.

Nos données indiquent que lorsque de grands ulcères aphteux, ne guérissent pas du tractus gastro-intestinal se développent chez les patients infectés par le VIH, les patients ont généralement avancé immunosuppression. Le nombre absolu de cellules CD4 médiane chez nos patients était de 25 cellules par millimètre cube; 89 pour cent avaient le nombre de CD4 inférieur à 200 cellules par millimètre cube. Ainsi, une telle ulcération devrait probablement être considérée comme un événement définissant le SIDA.

Peu de données sont disponibles sur l’incidence des ulcères aphteux graves chez les patients infectés par le VIH. Ils sont certainement rares, mais quand ils se produisent, ils sont souvent dévastateurs. Notre étude montre que la thalidomide est clairement efficace dans le traitement de cette condition.

Pris en charge en partie par l’ACTG, NIAID; et en partie par les cliniques Unités Centre de recherche généraux financés par le National Center for Research Resources.

Nous sommes redevables à Susan Stehn et Jana Parson pour le support technique, à Evangeline Leash pour l’assistance éditoriale, Carmen Alicea pour l’assistance administrative, les cliniciens qui se sont référés aux patients de l’étude, et les patients qui ont participé.

Source d’information

De départements de médecine, Bronx Veterans Affairs Medical Center et Mount Sinai School of Medicine, New York (J.M.J.); le Département de stomatologie, Université de Californie à San Francisco, San Francisco (J.S.G. L.A.M.); la statistique et de l’analyse des centres de données, Harvard School of Public Health, Boston (J.S. M.C.); la Division du SIDA, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, Bethesda, Md (N.K. L.F.). Département de médecine, Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles (J.L.F.); les départements de pathologie (J.B.J.) et médecine (A.W.W.), School of Medicine, Baltimore Université Johns Hopkins; Département de médecine, Université de l’école médicale de Puerto Rico, San Juan (G.J.V.); et le Département de médecine, Université de Caroline du Nord, Chapel Hill (D.A.W.).

Adresse demandes de réimpression au Dr Jacobson dans le Bronx Veterans Affairs Medical Center, 130 W. Kingsbridge Rd. Bronx, NY 10468.

Des enquêteurs supplémentaires qui ont participé à cet essai sont énumérés dans l’annexe.

annexe

Outre les auteurs de l’étude, l’équipe protocole ACTG 251 inclus: D. Greenspan et F. Aweeka, Université de Californie, San Francisco; C. Trapnell et L. Purdue, Division du SIDA, NIAID; J. McFarland et W. Levy, Operations Center ACTG, social et scientifique Systems, Rockville, Md .; G. Jones, Data Management Center, Frontier Science Technology and Research Foundation, Amherst, N.Y. .; D. Simpson, Mount Sinai School of Medicine, New York; A. Bardequez, New Jersey Medical School, Newark; R. Clark, Tulane University, New Orleans; N. Quesada, Université de Californie, Los Angeles; et P.J. Andrulis, Jr. et M.W. Drulak, Andrulis Pharmaceuticals, Beltsville, Md.

D’autres chercheurs sur les sites participants étaient les suivants: L. Bessen et K. Luykx, Mount Sinai Medical Center, New York; S. FORSTAT, Université de Californie, San Francisco; M. Cruz-Ortiz, Université de Porto Rico, San Juan; C. van der Horst, University of North Carolina, Chapel Hill; CM. Shikuma et D. Ogata-Arakaki, Université d’Hawaii, Manoa; J.S. Currier et V.T. Clemente, University of Southern California, Los Angeles; J. Pulvirenti et H. Kessler, Northwestern University, Chicago; T.M. Hooten et A.C. Collier, Université de Washington, Seattle; M. Guererro et D. Duran, Université de Californie, Los Angeles; S. Kirk et W.J. Fessel, Stanford University, Palo Alto, en Californie .; V. McAuliffe et J. Dowling, Université de New York, New York; B.W. Zwickl et L.J. blé, Université de l’Indiana, Indianapolis; S.P. Raffanti et D.L. Greenspan, Meharry Medical College, Nashville; H. Heller et L. Jackson-Pape, Harvard Medical School, Boston; H. Teppler et C. Rossi, Université de Pennsylvanie, Philadelphie; M.M. Lederman et M. Chance, Case Western Reserve University, Cleveland; S. Canmann et E. Connick, Université du Colorado Health Sciences Center, Denver; R. Hewitt et D. Blair, Université de Rochester, Rochester, N.Y. .; et R. Soiero et D. Stein, Albert Einstein College of Medicine, New York.

Les références

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