Le traitement des métastases cérébrales …

Le traitement des métastases cérébrales ...

Le traitement des métastases cérébrales du cancer du poumon

Abstrait

Les métastases cérébrales ne sont pas seulement le néoplasme intracrânien la plus courante chez les adultes, mais aussi très fréquente chez les patients atteints d’un cancer du poumon. Les patients ont été classés en différentes classes en fonction de la présence de facteurs pronostiques telles que le contrôle de la tumeur primaire, l’état de la performance fonctionnelle, l’âge et le nombre de métastases cérébrales. Les patients ayant un bon pronostic peuvent bénéficier d’un traitement plus agressif à cause du potentiel pour la survie prolongée pour certains d’entre eux. Dans cette revue, nous allons complètement discuter des options thérapeutiques pour le traitement des métastases cérébrales, qui découlent principalement d’un primaire de cancer du poumon. En particulier, nous allons nous concentrer sur la sélection des patients pour le traitement de la modalité combinée des métastases cérébrales, telles que la résection chirurgicale ou radiochirurgie stéréotaxique (SRS) combiné avec une irradiation du cerveau entier; l’utilisation de radiosensibilisateurs; et les déficits neurocognitifs après l’irradiation du cerveau entier avec ou sans SRS. L’avantage de l’irradiation prophylactique crânienne (PCI) et son neuro-toxicité potentiellement associée à la fois le cancer à petites cellules du poumon (SCLC) et non-petit cancer du poumon à petites cellules (NSCLC) sont également discutés, ainsi que le traitement combiné de la maladie primaire intrathoracique et solitaire métastases cérébrales. Les rôles du SRS au lit chirurgicale, la radiothérapie stéréotaxique fractionnée, WBRT avec un coup de pouce intégrée des métastases cérébrales brutes, ainsi que la combinaison WBRT avec le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR inhibiteurs), sont explorées ainsi.

Mots clés: métastases cérébrales, WBRT, SRS, le cancer du poumon, PCI, neurotoxicité

1. Introduction

Les métastases cérébrales sont les néoplasme intracrânien la plus courante, survenant dans 8&# X02013; 10% des patients atteints de cancer, et sont une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde entier sur le cancer [1, 2] L’incidence des métastases cérébrales est en hausse avec une incidence annuelle d’environ 170.000 à 200.000 aux Etats-Unis [3] . Ceci est causé par une combinaison de facteurs, dont l’efficacité thérapeutique améliorée des traitements actuels contre le cancer, ce qui conduit à une survie plus longue, comme l’ajout de bevacizumab à la chimiothérapie comme traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules métastatique; et l’échec dans un site potentiel sanctuaire de thérapie systémique, ou la surveillance du cerveau plus fréquent pour les cancers spécifiques qui ont une prédilection pour les métastases cérébrales; et l’amélioration de la technologie de l’imagerie moderne, qui conduisent au diagnostic de métastases cérébrales à un stade antérieur [4, 5]. Cependant, une telle augmentation de l’incidence des métastases cérébrales au cours des dernières années n’a pas été observée dans toutes les études, et peut éventuellement être attribué au sous-diagnostic au cours des années antérieures [1, 6]. Les origines les plus courantes de métastases cérébrales primaires comprennent les cancers du poumon, du sein, de la peau (mélanome), et le tractus gastro-intestinal. Parmi ceux-ci, les tumeurs primaires du poumon est la cause la plus fréquente de métastases cérébrales, car jusqu’à 65% des patients atteints d’un cancer du poumon, à terme, de développer des métastases cérébrales [7].

Comme la principale cause de mortalité par cancer et le cancer le plus répandu chez les hommes, le cancer du poumon représentait environ 161,840 décès aux Etats-Unis avec une incidence de 215.020 en 2008. En outre, environ 1,35 million de cas ont été diagnostiqués dans le monde avec 1,18 millions de décès en 2002 [8]. Par conséquent, des métastases cérébrales est un problème très important dans la gestion globale du cancer du poumon. Parmi les différentes histologies, le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est le plus susceptible de métastaser au cerveau avec une probabilité de métastases cérébrales de 80% deux ans après le diagnostic [6]. Les métastases cérébrales chez environ 30% des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) [9]. Parmi les divers types histologiques de NSCLC, la fréquence relative des métastases cérébrales chez les patients atteints d’un adénocarcinome et carcinome à grandes cellules est beaucoup plus élevée que chez les patients atteints d’un carcinome à cellules squameuses [10, 11].

La plupart des patients présentent des signes neurologiques importants et les symptômes qui sont liés à l’emplacement et l’étendue de l’implication du cerveau. Ils comprennent à la fois des changements neurologiques focaux et des symptômes généraux secondaires à une augmentation de la pression intracrânienne [12]. présentations cliniques majeures sont énumérées dans le tableau 1 [13]. Contraste-IRM est l’étude d’imagerie préférée pour le diagnostic de métastases cérébrales par rapport aux non-enhanced tomodensitométrie (TDM) dans la détection des métastases cérébrales IRM ou et pour différencier les métastases d’un autre système nerveux central (SNC) lésions [14, 15]. Les études de pregadolinium recommandées comprennent pondération T2 et des séquences pondérées en T1, et les études de gadolinium recommandées comprennent les séquences pondérées en T1 et fluide atténué inversion-récupération (FLAIR) [5]. coupes axiales Diluant sans sauts peuvent être nécessaires pour détecter les lésions les plus petites. Si le diagnostic est encore dans le doute, la biopsie doit être envisagée. Les métastases cérébrales se trouvent généralement à la jonction des matières grises et blanches, avec des marges circonscrits et de grandes quantités de vasogène oedème par rapport à la taille de la lésion. Par ailleurs, ils présentent généralement comme des lésions multiples à la suite d’un primaire du poumon [16].

La présentation clinique des métastases cérébrales.

Sans traitement, la médiane de survie des patients est 4&# X02013; 7 semaines [17, 18, 19]. Le traitement peut généralement être divisée en stratégies symptomatiques et thérapeutiques. Le soulagement symptomatique est le plus souvent réalisée avec des corticostéroïdes pour réduire l’œdème et anticonvulsivants peritumoral pour prévenir les crises récurrentes. stéroïdes systémiques seuls améliorer la fonction neurologique et de prolonger la survie d’environ deux mois [20]. radiothérapie entier du cerveau (WBRT), comme l’approche de traitement primaire des métastases cérébrales, améliore la fonction neurologique et prolonge la survie médiane de trois à cinq mois [12]. En raison des résultats de survie pauvres associées à des métastases cérébrales, des traitements plus agressifs pour les patients ont été recherchées et étudiées. En général, l’approche thérapeutique dépend en grande partie sur le nombre et la localisation des métastases, ainsi que l’étendue de la participation de la tumeur extra-crânienne. Dans les sections suivantes, les facteurs pronostiques qui peuvent influer sur le choix du traitement et les différentes approches de traitement seront examinées.

2. Facteurs pronostiques

Une analyse récursive de partitionnement rétrospective (RPA) a été réalisée sur la base de trois Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) essais consécutifs, qui comprenait environ 1 200 patients atteints de métastases cérébrales [21]. Trois classes pronostiques (classe RPA I, II et III) se sont révélés être associés à la survie globale des patients atteints de métastases cérébrales. Ce système de classification est fondée sur l’âge au moment du diagnostic, la présence de la maladie extracrânienne, état Karnofsky performance (KPS), et l’état du cancer primaire. RPA classe I comprend les patients âgés de moins de 65 ans, avoir un score KPS de &# X02265; 70, tumeur contrôlée sur le site principal, et aucune maladie extracrânienne. classe RPA III patients ont un score KPS inférieur à 70. Tous les autres patients sont en classe RPA II. Les temps de survie médian pour les classes de l’APR I-III étaient 7.1, 4.2, et 2.3 mois, respectivement. Cette classification de l’APR est le système pronostique le plus couramment utilisé pour les métastases cérébrales, avec une validation supplémentaire dans la phase III et les principales études institutionnelles pour les deux NSCLC et SCLC [22, 23, 24, 25]. Malgré l’adaptation commun de classification RPA, les cliniciens sont toujours confrontés au dilemme de développer des traitements adaptés à chaque patient parce que des facteurs tels que le nombre ou le volume des métastases cérébrales ne sont pas inclus dans l’APR initialement, l’estimation de la maladie systémique était pas toujours fiable, etc. Comme des données plus récentes sont sortis, un nouvel indice pronostique, l’évaluation pronostique classé (GPA), a été généré sur la base des données de cinq études randomisées RTOG impliquant des métastases cérébrales [26]. S’il vous plaît se référer au tableau 2 pour les détails du système de notation GPA. La médiane de survie de fois selon le score GPA étaient: GPA 0&# X02013; 1, 2,6 mois; GPA 1.5&# X02013, 2,5, 3,8 mois; GPA 3, 6,9 mois; et GPA 3.5&# X02013, 4,0, 11,0 mois (p &# X0003c; 0,05). L’indice pronostique GPA a encore été validé en fonction du diagnostic spécifique sur le site principal en raison de la réponse hétérogène de métastases cérébrales à différentes approches thérapeutiques basées sur l’histologie et les différents modèles de la maladie systémique et la réponse à la thérapie systémique pour différents types de tumeur primaire [27 ]. Pour les deux NSCLC et SCLC, quatre facteurs pronostiques sont restés significatifs, ce qui confirme la valeur pronostique de l’AMP original pour le cancer du poumon.

L’évaluation pronostique graduée (GPA).

3. Gestion Symptomatique

La prise en charge des symptômes de métastases cérébrales a principalement consisté en l’utilisation de corticostéroïdes (par exemple la dexaméthasone ou méthylprednisolone) et les anticonvulsivants. Les corticostéroïdes sont donnés au moment du diagnostic initial pour soulager les symptômes associés à un œdème peritumoral dans environ les deux tiers des patients en raison de leur capacité à réduire la perméabilité des capillaires de la tumeur [28, 29]. Dans une étude réalisée par Vecht et al.. des doses de 8 contre 16 mg / jour avec des horaires plus effilés quatre semaines et des doses de 4 contre 16 mg / jour avec la poursuite de ces doses pendant 28 jours avant effilé démontré KPS améliorations similaires à sept jours (54% à 70%) et 28 jours (50% à 81%) chez les patients traités avec WBRT et ranitidine concurrente [30] . Cependant, les patients dans le bras / jour 4 mg ont connu un taux plus élevé de médicament réinstaurant que chez les patients traités par 8 ou 16 mg / jour. En outre, la plus grande amélioration KPS a été observée chez les patients dans le bras / jour 16 mg lorsque cette dose a été effilée sur quatre semaines. Ces résultats suggèrent qu’une plus grande amélioration KPS est née des effets anti-inflammatoires maximales des doses plus élevées initiales, tandis que la fin de la toxicité associée à des corticoïdes a été minimisée avec rétrécissement progressif. Un régime de dexaméthasone couramment utilisé chez les patients présentant des métastases cérébrales est une voie intraveineuse (IV) bolus de 10 mg, suivie de 4 à 6 mg PO tous les six à huit heures avant progressivement effilé avec prudence. Cependant, l’utilisation de corticoïdes initiale peut être réservée aux patients symptomatiques en raison des effets secondaires courants de la dexaméthasone, y compris l’hyperglycémie, l’oedème périphérique, trouble psychiatrique, la candidose oropharyngée, Cushing&# X02019; s syndrome, faiblesse musculaire, et l’embolie pulmonaire [31].

Environ 15% des patients présentant des métastases cérébrales présentent des convulsions, et la saisie est fréquemment associée à des lésions supratentorielles. Les crises peuvent être gérés avec des médicaments anticonvulsivants, mais anticonvulsivants ne sont généralement pas donnés à titre prophylactique. Dans une étude prospective randomisée par Forsyth et al. [32], une centaine de patients atteints de tumeurs cérébrales nouvellement diagnostiquées ont été randomisés pour anticonvulsivants prophylactiques ou aucun anticonvulsivants. Après un suivi médian de 5,44 mois, aucune différence dans les taux de saisies à trois mois ou la survie sans crise ont été observées, ce qui suggère que la prophylaxie anticonvulsivants chez les patients atteints de tumeurs cérébrales est pas nécessaire.

4. Approches thérapeutiques

4.1. Whole Radiothérapie du cerveau

Les effets palliatifs de WBRT pour les métastases cérébrales ont été appréciés plus de la moitié il y a un siècle, et sont largement acceptés pour prolonger la survie médiane des patients à trois à six mois, par rapport à un à deux mois sans traitement [5]. Ainsi, WBRT continue d’être la norme de soins pour les patients atteints de métastases cérébrales, en particulier des métastases du cancer du poumon. Plusieurs études randomisées ont été menées depuis le début des années 1970 afin de déterminer la dose optimale et le fractionnement des WBRT. Les études sélectionnées sont résumées ci-dessous dans le tableau 3.

essais randomisés sélectionnés de différents schémas de fractionnement de dose pour WBRT.

Plus de 50% des métastases dans ces études étaient d’origine pulmonaire. Différents schémas de fractionnement de dose ont été étudiés avec aucune différence dans tous les résultats cliniques (c’est à dire. temps de survie, les taux de réponse symptomatique, la durée de la réponse symptomatique). Cependant, les horaires ultrarapides de 10 Gy en une fraction et 12 Gy en deux fractions ont été montrés pour être associés à des périodes plus courtes de rémission, moins de temps à la progression des symptômes neurologiques, et baisse du taux de disparition complète des symptômes neurologiques dans les essais RTOG [34 ]. Ceci suggère de meilleurs effets palliatifs des horaires plus longues. Bien qu’un léger avantage de survie peut être vu avec le 30 Gy / 10 fractions régime au cours des 12 Gy / 2 fractions régime, ceci est limité aux patients avec une bonne réponse initiale [37]. Par conséquent, le calendrier de fractionnement de la dose doit être choisie en fonction des patients&# X02019; le pronostic et les schémas de fractionnement de doses plus longues doivent être utilisées pour les patients qui sont censés vivre assez longtemps pour éprouver la progression neurologique ainsi que la toxicité tardive de rayonnement associé à de grandes tailles de fraction [38].

Dans l’évaluation de la réponse tumorale, une étude d’imagerie approfondie de dose-réponse basée sur la taille de la tumeur et l’histologie chez 108 patients atteints de 336 lésions mesurables après WBRT (30 Gy en 10 fractions) a été réalisée par Nieder et al. [39]. Un taux de réponse global de 59% a été observée jusqu’à trois mois. taux de réponse complète par type de tumeur était de 37% pour SCLC, 25% pour le carcinome à cellules squameuses, et 14% pour adénocarcinome non-sein. Un taux de réponse amélioré a été observée pour les petites tumeurs sans nécrose. Dans une étude séparée, la dose biologique efficace (BED) a été généré pour comparer les différents schémas de fractionnement de dose par Nieder et al. [40]. L’augmentation de BED a été trouvé en corrélation avec une rémission partielle a augmenté en fonction de la taille de la tumeur.

4.2. Chirurgie

Dans la pratique clinique, la résection chirurgicale est indiquée pour confirmation histologique du diagnostic lorsque le diagnostic est dans le doute, et pour le soulagement immédiat des symptômes neurologiques dus à une augmentation de la pression intracrânienne [12]. Résection d’une métastase unique du cerveau est devenue une option standard de traitement après la publication de plusieurs études prospectives évaluant le rôle de la chirurgie combinée avec WBRT dans le traitement des métastases cérébrales [41, 42]. Dans une étude prospective de 48 patients par Patchell et al.. les patients ont été assignés au hasard à l’ablation chirurgicale de la tumeur cérébrale suivie d’une radiothérapie ou biopsie à l’aiguille et à la radiothérapie [41]. Les patients ont commencé à WBRT 36 Gy / 12 fractions dans les 14 jours après la chirurgie, tandis que les patients dans le bras seul WBRT ont commencé la radiothérapie dans les 48 heures de biopsie ou d’étudier l’entrée. Les taux de récidive sur le site de la métastase d’origine pour le bras de la chirurgie et le bras seul WBRT étaient de 20% et 52%, respectivement. La longueur du temps de traitement à la récurrence des métastases cérébrales d’origine était significativement plus courte pour le seul bras WBRT que le bras chirurgical (médiane 21 contre &# X0003e; 59 semaines, p &# X0003c; 0,0001). La médiane de survie après la chirurgie et de l’adjuvant WBRT était beaucoup plus longue à 40 semaines contre 15 semaines avec un seul WBRT (p &# X0003c; 0.01). En outre, les patients dans le groupe chirurgical maintenu l’indépendance fonctionnelle (score KPS de &# X02265; 70) beaucoup plus longtemps que les patients traités par radiothérapie seule (médiane, 38 semaines contre 8 semaines, p &# X0003c; 0,005). Les résultats de cette étude ont été confirmés dans une autre étude réalisée par Noordijk et al. [42], qui a montré un avantage de survie médian avec l’addition d’une intervention chirurgicale (10 contre 6 mois, p = 0,04). Cet avantage de survie a été plus prononcée chez les patients atteints de la maladie et les patients extracrânien stable &# X02264; 60 ans. En revanche, une étude de 84 patients par Mintz et al. pas réussi à démontrer un avantage de survie avec la chirurgie plus radiothérapie [43]. Ceci est probablement dû au fait qu’une proportion significative des patients recrutés ont présenté une maladie systémique active et des scores inférieurs de la performance fonctionnelle par rapport aux deux autres études. Les résultats des trois études suggèrent que les patients avec une seule métastase cérébrale et pronostiques positifs, tels que le contrôle de la maladie extracrânienne et jeune âge, bénéficieront plus de la résection chirurgicale suivie par WBRT comparativement à WBRT seul.

La chirurgie est généralement limitée à la lésion dominante, symptomatique chez les patients présentant des métastases multiples. Chirurgie combinée avec WBRT adjuvant ou radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ont démontré des résultats similaires de survie chez les patients ayant des lésions multiples par rapport aux patients ayant une métastase unique du cerveau dans plusieurs études unique institution [44, 45, 46]. En outre, les résultats de survie de résection de toutes les lésions se rapproche de celle de la résection d’une lésion unique, comme illustré par Bindal et al. [46]. Moderne 30 jours taux de mortalité après résection chirurgicale d’une gamme unique de métastases de 0% à 10%. morbidité chirurgicale comprend des déficits neurologiques (0% à 13%) et des complications neurologiques non (0% à 20%) tels que la maladie thromboembolique, et les infections des plaies [5].

Dans une étude séparée, l’avantage d’ajouter WBRT après résection chirurgicale complète d’une lésion unique (basée sur l’IRM à 2&# X02013; 5 jours après la chirurgie) a été étudiée par Patchell et al. [47]. La médiane globale suivi était de 43 semaines dans le groupe d’observation et 48 semaines dans le groupe de rayonnement. Postopératoires WBRT a été constaté que le contrôle local de qualité supérieure (90% contre 54%; p &# X0003c; 0,001), le contrôle intracrânienne distant (86% contre 63%; p &# X0003c; 0,01), et le contrôle intracrânienne globale (82% contre 30%; p &# X0003c; 0,001) des taux par rapport à ceux qui ont subi une résection chirurgicale seule. Cependant, aucun avantage de survie globale a été observée, en dépit du fait que les patients qui ont subi une WBRT étaient moins susceptibles de mourir de causes neurologiques que les patients dans le groupe d’observation (14% contre 44%; p = 0,003). Les résultats de cette étude ont été récemment confirmé par une étude randomisée de phase III en Europe, EORTC 22952-26001 [48]. Dans cette étude, 359 patients ont été recrutés avec des non-progressant tumeurs primaires qui ont métastasé au cerveau. Pour tous les patients, les métastases cérébrales ont d’abord été traités par chirurgie ou radiochirurgie. Par la suite, les patients ont été randomisés pour WBRT prophylactique ou observation. La médiane de survie était de 9,5 contre 10 mois, respectivement. La survie globale était de 10,7 contre 10,9 mois, respectivement. Cependant, WBRT a été associée à une survie supérieure sans progression (PFS), le contrôle intracrânienne, et moins de décès neurologiques. Cela peut suggérer une amélioration globale des patients&# X02019; la qualité de vie lorsque WBRT est ajouté à la résection chirurgicale.

4.3. Stéréotaxique Radiochirurgie (SRS) avec et sans WBRT

SRS est une technique non invasive qui délivre une dose élevée de rayonnement à un volume défini avec précision cible par le biais coplanaires multiple ou non coplanaires intersection des poutres, ainsi que des arcs de rotation. Cette approche permet au centre de la cible pour recevoir une dose très élevée par rapport au tissu du cerveau normal environnant, comme les faisceaux se croisent à atteindre un gradient de dose très forte (dose automne-off). Ces dernières années, SRS est apparu comme une alternative efficace à la chirurgie pour un maximum de quatre petites métastases cérébrales. Ceci est principalement dû à la forme pseudosphérique, la marge bien définie, et la taille relativement petite des métastases cérébrales lors de la présentation [49]. Étant donné que les lésions augmentent de taille, la dose baisse d’devient moins rapide, ce qui augmente la dose au volume du cerveau normal immédiatement adjacent à la tumeur. Cela augmente le risque d’œdème et le rayonnement de nécrose, ce qui peut nécessiter une intervention chirurgicale de six mois ou plus après SRS. Par conséquent, SRS est généralement livré à de petites lésions jusqu’à 4 cm de diamètre [50]. La dose maximale tolérée (DMT) a été déterminée dans une phase I à doses RTOG essai d’escalade, RTOG 90-05, basée sur la taille de la tumeur [51]. Dans cette étude, la dose maximale tolérée a été jugée 24 Gy pour les lésions &# X02264; 2 cm, 18 Gy pour les lésions 2.1&# X02013; 3 cm, et 15 Gy pour lésions 3.1&# X02013; 4 cm de diamètre maximal. Chaque niveau de dose a été associée à des taux de grade 3 d’incidence&# X02013; CNS 5 toxicité de 14%, 20% et 8%, respectivement. Les effets biologiques de SRS sur les tumeurs sont largement inconnues. Toutefois, des études récentes ont suggéré l’implication de l’apoptose des cellules endothéliales, un dysfonctionnement microvasculaire, ou l’induction d’une réponse des lymphocytes T contre la tumeur, en plus de l’endommagement de l’ADN induit par les rayonnements [52, 53, 54].

Parmi les différentes études, les patients ayant un bon état fonctionnel de la performance, pas de maladie systémique actif, et plus de temps à partir du diagnostic de cancer du poumon primaire ont souvent un meilleur pronostic et vivaient plus longtemps (tableau 4). En raison des excellents taux de contrôle local réalisés par SRS, si son addition à WBRT conduira à un bénéfice de survie sur WBRT seul a été étudié dans de nombreuses études. Cette approche pourrait être particulièrement bénéfique pour les patients qui ne sont pas candidats à une craniotomie en raison de l’emplacement de la tumeur ou de contre-indications médicales existantes. Trois études randomisées ont évalué l’efficacité du WBRT seul contre WBRT + SRS. La plupart des patients avaient une histologie de la tumeur du poumon dans deux des études publiées [61, 62]. Dans la première étude randomisée par Kondziolka et al. [61], le taux de contrôle local à un an a été jugée nettement mieux quand SRS a été ajouté à WBRT dans un petit nombre de patients (92% contre 0%, p = 0,0016). Cependant, aucun avantage de survie a été trouvé avec l’ajout de SRS. Cette étude définit la récidive locale que toute augmentation de la taille des lésions sur l’IRM plutôt que le RECIST plus habituellement employé (critères d’évaluation de la réponse révisée dans les tumeurs solides) système. En outre, cette étude n’a pas été contrôlée par l’utilisation de corticoïdes, les changements de rayonnement ou d’autres facteurs pouvant affecter la taille de la lésion à l’IRM. Par conséquent, cette étude est difficile à interpréter. La plus grande étude réalisée à ce jour est la phase III contrôlée essai randomisé (RTOG-9508) de WBRT seul contre WBRT et SRS (tableau 5). Cet essai RTOG inscrit 333 patients avec un à trois métastases cérébrales et un KPS de &# X02265; 70 [62]. Le point final primaire était la survie globale. Aucune différence statistiquement significative de la survie globale a été trouvé entre le WBRT et SRS et les bras seuls WBRT (6,5 et 5,7 mois, respectivement, p = 0,1356). Cependant, WBRT et SRS a conduit à une diminution significative de la récidive locale à un an, malgré le fait que 19% des patients initialement assignés au bras de boost SRS n’a pas reçu SRS pour diverses raisons (18 contre 29%, p = 0,01). Dans l’analyse de sous-groupe prévue, la survie médiane a augmenté (6,5 contre 4,9 mois; p = 0,039) a été associée à WBRT et SRS chez les patients avec une seule métastase cérébrale. Un coup de pouce SRS a également abouti à l’amélioration de KPS et une diminution de l’utilisation de stéroïdes à six mois, ce qui suggère une amélioration de la qualité de vie avec l’ajout de l’impulsion SRS. Cette observation est très importante, car l’objectif principal du traitement chez les patients présentant des métastases cérébrales est l’amélioration de leur qualité de vie depuis leur survie globale est souvent très pauvres. Dans une analyse de sous-groupe non planifiée, un avantage du système d’exploitation a été associée à la classe de l’APR I, taille de la tumeur &# X02265; 2 cm, et l’histologie épidermoïde / NSCLC. Cependant, ces trois cohortes sont des sous-ensembles exploratoires qui ont nécessité un ajustés p valeur de 0,0056 pour atteindre une signification [63]. En analyse multivariée en utilisant la régression de Cox, cependant, la classe RPA I pour les deux lésions uniques et multiples et histologie pulmonaire primaire pour de multiples lésions ont été trouvés être des facteurs pronostiques bénéfiques significatifs. Dans l’ensemble, cette étude est considérée par la plupart comme un essai négatif à l’égard des principaux points d’extrémité pour de multiples métastases. La troisième étude est une étude à trois bras (SRS, SRS et WBRT et WBRT seul) de l’Université Brown, a rapporté sous forme de résumé [64]. contrôle local supérieure et moins de métastases cérébrales ont été signalés avec l’ajout d’un coup de pouce SRS. Toutefois, aucun p La valeur a été signalé, ni aucune tentative faite pour stratifier pour une nouvelle intervention chirurgicale, ce qui aurait rendu ce un procès de six bras (la taille de ce procès ne serait pas assez grand pour soutenir une analyse significative pour cette raison). En outre, la dose SRS était non conventionnelle parce que la dose de la tumeur n’a pas été individualisée en fonction de la taille ou le volume tumoral. Tous ces défauts méthodologiques ont fait cette étude difficile à interpréter.

radiochirurgie stéréotaxique (SRS) seul pour des métastases cérébrales du cancer du poumon.

Étude randomisée de SRS boost pour les patients présentant des métastases cérébrales, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 95-08.

Le rôle d’adjuvant WBRT après SRS a été étudié dans un essai de phase III randomisée, Radiation Oncology Japanese Study Group 99-1, par Aoyoma et al. [65]. Le point final primaire de l’étude était la survie globale, mais l’étude n’a pas été conçue pour détecter une différence de survie globale. Cette étude randomisée 132 patients avec un à quatre métastases cérébrales au SRS seul ou SRS et WBRT. Aucune différence de survie a été détectée (8,0 contre 7,5 mo pour SRS contre SRS et WBRT, p = 0,42). Le taux d’échec intracrânienne d’un an a diminué avec l’ajout de WBRT (46,8% contre 76,4%, p &# X0003c; 0,001). Plus important encore, le temps moyen de se détériorer sur la base du Mini-Mental Status (MMSE) était de 16,5 mois dans le bras SRS + WBRT et 7,6 mois dans le bras seul SRS (p = 0,05) [66]. Les résultats de cette étude suggèrent que WBRT peut diminuer l’échec du cerveau et de son séquelles neurologiques lorsqu’il est ajouté à SRS.

À ce jour, seules les enquêtes limitées ont directement comparé la chirurgie et SRS pour les patients asymptomatiques ayant un bon état de la performance fonctionnelle et un nombre limité de métastases cérébrales. Dans l’étude randomisée de phase III par Roos et al.. SRS et la chirurgie ont été comparés dans le cadre de l’adjuvant WBRT [67]. Cependant, cette étude a été fermé en raison de l’accumulation lente de seulement 19 patients. En raison du nombre limité de patients, aucune différence dans le SNC survie sans échec, la survie globale, ou le contrôle intracrânienne a été trouvé. Dans une autre étude randomisée de phase III par Muacevic et al.. 70 patients ont été randomisés pour SRS ou résection microchirurgicale, plus WBRT [68]. Les critères d’inclusion étaient: métastase unique du cerveau de &# X02264; 3 cm dans un site utilisable, KPS &# X02265; 70, et contrôlé la maladie extracrânienne avec une espérance de vie d’au moins quatre mois. Cette étude a également été fermé prématurément en raison d’une mauvaise comptabilité d’exercice. L’analyse finale de 64 patients a démontré aucune différence en termes de survie, les taux de décès neurologiques, et le contrôle local. expérience Cependant, les patients dans le groupe seul SRS fait récurrences plus éloignés (p = 0,04). Cette différence a été perdue après les effets du SRS de sauvetage ont été comptabilisées. SRS a été associée à des durées d’hospitalisation, moins fréquentes et plus courtes applications stéroïdes chronométré, et moins de toxicité aiguë de bas grade. Mais pas de différence dans le profil de toxicité et de la qualité de vie ont été observés six mois après le traitement en raison du petit nombre de patients présentant des effets indésirables à cette époque (SRS: 2, chirurgie + WBRT: 6). En raison du manque d’exercice suffisant, aucune conclusion définitive ne peut être faite en ce qui concerne les critères de sélection pour SRS &# X000b1; WBRT ou de la chirurgie et de l’adjuvant WBRT chez les patients atteints actionnable métastase unique du cerveau. Nous croyons que le choix du SRS ou résection chirurgicale comme traitement initial dépend de la taille, l’emplacement et la présentation des symptômes neurologiques, ainsi que chaque institution&propres politiques; # x02019. Ces deux approches sont complémentaires dans la nature et sont réalisables pour la plupart des patients que les options de traitement alternatives.

4.4. Thérapie systémique et radiosensibilisation

D’autres approches pour améliorer la gestion des métastases cérébrales ont été étudiées en raison du mauvais résultat après WBRT. Comme cela est représenté par Patchell et al.. le taux de récidive intracrânienne après un suivi médian de 15 semaines chez les patients présentant des métastases du cerveau unique traité avec WBRT seul était de 52% [41]. Ce taux pourrait être pire dans le cadre de multiples métastases cérébrales. De telles études sont particulièrement importantes dans le traitement du cancer du poumon, car il a la plus forte incidence des métastases cérébrales chez toutes les tumeurs malignes. En fait, un cancer du poumon primaire peut être supposé dans 30&# X02013; 70% des patients qui ont une seule métastase cérébrale [69]. Le traitement systémique des métastases cérébrales a été généralement difficile en raison de l’efficacité de la barrière sang-cerveau dans la prévention de la plupart des agents chimiothérapeutiques d’atteindre le système nerveux central. Cependant, la barrière sang-cerveau peut être interrompue lorsque la tumeur atteint une certaine taille, ce qui conduit à néoangiogenèse des vaisseaux plus perméables. Ces changements peuvent généralement être observés sur TDM ou IRM que l’accumulation de produit de contraste et le développement d’un œdème. En fait, les taux de métastases cérébrales de réponse à la chimiothérapie seule de 43% à 100% pour les métastases de SCLC et de 0% à 38% pour les métastases de NSLCL ont été observées dans une petite phase unique institution études II [69]. Cela a conduit à une série d’études prospectives portant sur les effets radiosensibilisants de divers agents systémiques (tableau 6). Cependant, aucun de ces agents a démontré un avantage de survie à ce jour, mais plusieurs agents ont démontré un taux de réponse accrus lorsqu’il est combiné avec WBRT: témozolomide (un agent alkylant oral), nitrosourée + tegafur (composé masqué de 5-fluorouracile), motexafin gadolinium (un metallotexaphrin qui se localise dans les tumeurs plus que dans les tissus normaux), et éfaproxiral (un modificateur allostérique de l’hémoglobine qui entraîne une augmentation de libération d’oxygène dans les tissus). Dans l’ensemble, il n’y a aucune preuve solide soutenant l’utilisation de radiosensibilisateurs avec WBRT dans la pratique clinique actuelle.

Sélection des études randomisées sur radiosensibilisateurs pour de multiples métastases cérébrales.

5. Fonctionnement neurocognitif après Cerveau Irradiation

WBRT est associé à un grand nombre aiguë, subaiguë, et les effets secondaires tardifs. Les toxicités aiguës tels que la fatigue, la perte de cheveux, et la réaction de la peau sont doux et auto-limitation. Les toxicités tardives sont habituellement observées chez les patients présentant des métastases cérébrales limitées et bien contrôlées maladie extracrânienne parce que ces patients ont tendance à survivre plus longtemps. toxicités tardives comprennent les blessures blanche diffuse de la matière ou de l’atrophie cérébrale et les déficits neurocognitifs. fonction neurocognitive après irradiation crânienne est en cours d’évaluation plus étroitement que l’efficacité de la thérapie systémique améliore au fil du temps. Cela revêt une importance particulière dans le cancer du poumon à un stade avancé du fait de la fréquence élevée et courte apparition de métastases cérébrales d’un cancer du poumon.

déficience neurocognitive a été trouvé fréquemment chez les survivants à long terme de SCLC après prophylactique WBRT [81, 82] et a été observé chez les patients avec métastases cérébrales existantes ainsi. Dans une cohorte de 98 patients présentant une métastase unique du cerveau, quatre des 38 patients (11%) qui ont survécu &# X02265; 1 an après la WBRT postopératoire a développé une démence sévère associée à l’ataxie et l’incontinence urinaire [83]. Les quatre patients faisaient partie d’un groupe de 23 patients (17%) qui ont été traités avec WBRT hypofractionnée avec des fractions de plus de 3 Gy / jour. Ces toxicités ne sont pas observés chez les patients qui ont été traités avec des fractions &# X02264; 3 Gy / jour. Cependant, les toxicités similaires ont été observés chez un patient qui a été traité avec 3 Gy / jour associée à la chimiothérapie intra-artérielle. Ces résultats suggèrent que de grandes fractions et radiosensibilisateurs, comme la chimiothérapie, peuvent contribuer à des déficits neurocognitifs sévères chez les survivants à long terme des métastases cérébrales. Toutefois, ces effets peuvent ne pas surface si les patients survivent pendant moins d’un an. D’autre part, troubles neurocognitifs a été observée peu après le début WBRT lorsque les patients ont subi des tests neurocognitifs série comme le montre Welzel et al. [84]. Mais ces auteurs ont recommandé d’éviter pas WBRT depuis le dysfonctionnement neurocognitif a été limitée principalement à la mémoire verbale. En outre, le risque de progression de la maladie sera toujours compenser le risque de déficit neurocognitif secondaire à une irradiation du cerveau, car la plupart des récurrences peuvent être associées à un déficit neurologique [85].

Certains chercheurs pensent que le résultat neurocognitif est directement liée à la réponse de la tumeur intracrânienne après irradiation crânienne, les déficits neurocognitif peuvent être en partie expliquée par la progression de la tumeur intracrânienne [86]. Par ailleurs, l’amélioration de la fonction neurocognitif chez les patients répondeurs avec de multiples métastases cérébrales dépend également du volume de la tumeur initiale et de post-traitement [87, 88]. Dans une étude de Li et al.. une batterie de tests neurocognitifs standardisés a été administré par mois pendant six mois, puis tous les trois mois jusqu’à la mort par des infirmières formés et certifiés ou associés de recherche clinique aux patients atteints de métastases cérébrales inopérables qui ont été traités avec WBRT [88]. A deux mois, les patients ayant une plus grande réduction de la tumeur se sont révélés avoir une plus longue survie médiane, le taux de survie plus élevé à un an, et plus de temps à la détérioration neurocognitive. Le gain cognitif a été particulièrement important dans la fonction exécutive et la coordination de la motricité fine. Neuf patients étaient vivants à 15 mois, et la corrélation entre le retrait de la tumeur et la fonction de direction ainsi que la coordination de la motricité fine ont persisté. En outre, la fonction neurocogntive a été trouvé à être influencé principalement par la progression de la maladie dès le début après WBRT. Les patients qui sont devenus les survivants à long terme ont également connu de plus grands volumes de tumeur réductions après WBRT, et ils ont eu le meilleur résultat neurocognitive.

La combinaison de SRS et WBRT sur WBRT seule a été soutenue par les résultats de RTOG 9508 pour les patients atteints de métastase unique du cerveau, le bon état de la performance fonctionnelle, et aucune maladie extracrânienne actif [62]. Aucune différence de décès neurologiques ou l’état mental à six mois entre les deux branches de cette étude a été trouvé. En outre, le taux de décès neurologiques dans le bras de poussée SRS était dans le 25&# X02013; 50 gamme% rapporté dans une autre chirurgie ou d’une série SRS [62]. En raison de la toxicité connue associée à WBRT et l’absence de toute différence de survie entre SRS seul et SRS ainsi WBRT comme décrit dans les sections précédentes, l’utilisation de SRS seul comme traitement initial pour les patients ayant un nombre limité de lésions a été préconisée par beaucoup . La différence de la fonction neurocognitive entre les patients subissant une SRS seul et ceux qui subissent SRS et WBRT a été étudiée dans deux essais prospectifs randomisés [66, 89]. Dans l’étude de Aoyama et al. [66], la fonction neurocognitive a été évaluée par série MMSE après SRS + WBRT ou SRS seul. Aucune différence statistique des scores MMSE a été trouvé entre les deux bras, ni aucune différence statistiquement significative trouvée dans le taux de MMSE partition détérioration après un suivi médian de 5,3 mois. Cependant, le temps de détérioration neurologique était significativement plus longue chez les patients qui ont reçu SRS + WBRT que chez ceux qui ont reçu SRS seule (16,5 mois contre 7,6 mois, p = 0,05). Cela a été pensé afin de refléter le plus grand nombre de récurrences intracrâniennes dans le groupe seul SRS (11 contre 3 patients, p &# X0003c; 0,0001). Cinq patients qui ont subi SRS + WBRT, mais aucun dans le bras seul SRS, ont subi un événement toxique de rayonnement. Bien que non statistiquement significative, une tendance à la détérioration continue neurocognitive est devenue importante après 24 mois chez les survivants à long terme après SRS et WBRT. Ces résultats de Aoyama et al. corroborent ceux de Regine et al. et Li et al. en ce que WBRT peut aider à améliorer la fonction neurocognitive chez les patients présentant des métastases cérébrales par ses effets thérapeutiques sur une base à court terme [66, 86, 88]. De plus, un nombre important de patients traités avec SRS seuls peuvent connaître une récidive des symptômes neurologiques, menant à la recommandation selon laquelle WBRT être utilisé chaque fois indiqué [85]. Cependant, la toxicité tardive en termes de fonction neurocognitive de WBRT chez les survivants à long terme ne peut pas être ignoré et justifie une enquête plus approfondie, que ces effets peuvent être masqués en raison du temps de survie à court de nombreux patients sur ces études de la plupart beaucoup moins de deux ans . Récemment, les effets du traitement initial avec SRS seul ou combiné avec SRS WBRT sur la fonction d’apprentissage et de la mémoire ont été étudiés dans une étude prospective randomisée par Chang et al. [89]. La plupart des patients de cette étude avaient un CBNPC, 1-2 lésions, et RPA de classe I ou II. Les indices de l’AMP entre les deux bras étaient également bien équilibrée. Cette étude a été conçue pour détecter une baisse de 5 points dans le test d’apprentissage verbal Hopkins&# X02013; révisée (HVLT-R). L’étude a été arrêtée quand une baisse significative du score HVLT-R à quatre mois a été observée dans le SRS plus le bras de WBRT par rapport au bras seul SRS après accumulation de 58 patients. Dans l’ensemble, la différence de rappel total a persisté à six mois. Les patients qui ont reçu SRS + WBRT ont démontré une plus grande diminution des fonctions exécutives ainsi. échec intracrânienne accrue a été observée dans le bras seul SRS, avec environ 87% des patients nécessitant une thérapie de sauvetage. Toutefois, le taux de survie à un an était plus élevée dans le bras seul SRS (63% contre 21%, p = 0,003), probablement en raison d’une thérapie systémique antérieure dans le groupe SRS et une plus grande charge de morbidité systémique dans le bras SRS + WBRT. Les auteurs ont fait valoir pour le traitement initial pour être SRS seul avec un suivi étroit depuis que les récurrences intracrâniens sont susceptibles d’être asymptomatique si elle est découverte à un stade précoce par des études d’imagerie.

Compte tenu de la preuve décrite ci-dessus, WBRT ne semble pas avoir un effet toxique sur les fonctions neurocognitives au fil du temps. Cependant, la détérioration neurocognitive peut être observée que chez les survivants à long terme. Par conséquent, WBRT peut être omise chez les patients présentant un bon état de la performance fonctionnelle et un nombre limité de métastases si ces patients ont limité la maladie extracrânienne et sont conscients du risque d’échec intracrânienne associée à SRS seul et le risque de déficits neurologiques potentiels à la suite d’une telle les échecs. Ainsi, nous vous recommandons offrant SRS seul pour les patients qui peuvent être surveillés de près (par exemple tous les deux mois) avec l’IRM. SRS ainsi WBRT doivent encore être sérieusement pris en considération pour les patients ayant un bon état de performance fonctionnelle avec la maladie extracrânienne contrôlée et unique métastases cérébrales étant donné le bénéfice de survie observée observée dans RTOG 9508 [62]. En revanche, WBRT peut effectivement améliorer la fonction neurocognitive des patients atteints de tumeurs radiosensibles, comme le cancer du poumon, de mauvais pronostic, et une courte durée de vie. Ainsi WBRT devrait être recommandé pour ces patients. Au cours des dernières années, le donépézil, un médicament utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer&# X02019; la maladie de, a été montré pour avoir un effet positif sur la fonction cognitive des patients qui ont subi une irradiation pour les tumeurs cérébrales [90]. Le rôle potentiel de la mémantine, un agent qui bloque la stimulation pathologique du N -méthyl- d aspartate (NMDA) (un récepteur impliqué dans l’apprentissage et la mémoire), dans la lutte contre les déficits neurocognitifs de WBRT est étudié dans une étude randomisée de phase III, RTOG 0614, avec des résultats en attente [91].

Il faut aussi mentionner la contribution potentielle des anticonvulsivants à l’apparition de symptômes neurologiques tardives de WBRT [92]. Par conséquent, tous les agents systémiques (par exemple les anticonvulsivants, les stéroïdes) qui peuvent éventuellement influencer le résultat symptomatique de l’irradiation du cerveau doivent être soigneusement évalués et contrôlés dans les futures études prospectives pour parvenir à des conclusions fermes concernant l’incidence de la toxicité tardive de rayonnement de l’irradiation du cerveau.

6. prophylactiques cerveau Irradiation (PCI)

6.1. SCLC

SCLC est connu pour son haut risque de dissémination hématogène précoce, en particulier dans le cerveau. Après le diagnostic initial, jusqu’à 24% des patients peuvent avoir des métastases cérébrales lorsque l’IRM du cerveau est inclus dans le cadre de l’évaluation de la mise en scène [93]. La plupart des patients atteints de CPPC finiront par développer des métastases cérébrales si elles vivent assez longtemps. Prophylaxie WBRT a été préconisée par beaucoup à retarder le développement des métastases cérébrales et réduire le taux de rechute à distance dans le cerveau [94, 95]. De nombreuses études randomisées âgées ont démontré des réductions statistiquement significatives dans les métastases cérébrales de 16&# X02013; 73% à 0&# X02013; 13% avec l’utilisation de PCI, même si aucun n’a été en mesure de démontrer un avantage de survie [96, 97, 98, 99, 100, 101]. Ceci est principalement du manque de stratification des patients en fonction du stade de la tumeur (limitée contre extensive) et la réponse au traitement définitif. Cependant, PCI a été suggéré d’améliorer la survie chez les patients qui ont eu une réponse complète (CR) au traitement d’induction dans plusieurs études rétrospectives [102, 103, 104]. études randomisées ultérieures du PCI se sont concentrés sur les patients qui ont atteint un CR après le traitement initial. Bien que ces études ne pouvaient pas démontrer un avantage de survie avec PCI individuellement, une augmentation de 5,3% en 3 ans OS chez les patients qui ont reçu du PCI (p = 0,01) a été détectée lorsque les données individuelles de 987 CR patients inscrits entre 1965 et 1995 dans sept essais comparant PCI à l’observation ont été analysés dans une méta-analyse [105]. La plupart des patients étaient des hommes (75%) avec un bon état de performance (97%) et de la maladie limitée stade (86%). CR dans la poitrine a été évaluée par radiographie thoracique, bronchoscopie, ou CT thoracique. L’incidence cumulée des métastases cérébrales à trois ans a diminué de 58,6% dans le groupe d’observation à 33,3% dans le groupe PCI (p &# X0003c; 0,001). Une tendance à la diminution du risque de métastases cérébrales a été observée avec la dose accrue de rayonnement lorsque quatre schémas posologiques ont été comparés (8 Gy / 1 fraction, 24-25 Gy / 8-12 fractions, 30 Gy / 10 fractions et 36&# X02013; 40 Gy / 18&# X02013; 20 fractions, p = 0,02). En outre, PCI semble avoir un effet plus important sur l’incidence des métastases cérébrales si elle est remise plus tôt après un traitement d’induction (p = 0,01). L’association de PCI et un bénéfice de survie a été démontré à nouveau chez les patients CR dans un autre méta-analyse de 12 essais randomisés portant sur 1547 patients par Meert et al. [106]. Sur la base de ces méta-analyses, PCI est devenu une partie de la norme de soins pour les patients CPPC en CR.

L’avantage de survie associé à PCI a également été démontrée chez les patients ayant une vaste SCLC de scène qui ont eu aucune réponse à quatre à six cycles de chimiothérapie [107]. la survie maladie-sans progression était significativement plus longue dans le groupe PCI (14,7 semaines contre 12,0 semaines, p = 0,02), de même que la survie médiane (6,7 mois contre 5,4 mois, p = 0,003). Le risque de métastases cérébrales symptomatiques a été significativement diminué avec PCI à un an (14,6% contre 40,4%, p &# X0003c; 0,001). Notamment, l’imagerie cérébrale n’a pas été nécessaire pour ce procès. Par conséquent, de nombreux patients dans le groupe PCI peuvent avoir été traités pour asymptomatique métastases cérébrales.

Sur la base des éléments de preuve résumés ci-dessus, PCI devrait être offert à tous les patients avec SCLC stade limitée CR après le traitement initial, ou étendue SCLC de scène avec toute réponse après une chimiothérapie initiale comme la norme de soins.

Bien que l’amélioration a été observée avec PCI, une incidence de 33% des métastases cérébrales est encore observé trois ans après PCI comme démontré dans une méta-analyse par Aup&# X000e9; rin et al. [105]. En raison du mauvais pronostic associé à des métastases cérébrales après PCI et un éventuel effet dose-réponse observée dans le même méta-analyse, une étude de phase III randomisée étude prospective a été menée par le Groupe de collaboration PCI pour aborder la question des effets de dose chez les patients atteints limitée scène SCLC et CR après traitement définitif [108]. La dose standard de 25 Gy / 10 fractions a été comparée à 36 Gy soit dans 18 fractions quotidiennes ou 24 fractions deux fois par jour dans cette étude. Aucune différence statistiquement significative dans l’incidence totale des métastases cérébrales a été trouvé à deux ans entre les deux groupes de doses (groupes de dose standard 29% contre groupe de dose de 23% plus élevé, p = 0,80). Cependant, une incidence significativement plus faible de métastases cérébrales que le premier site d’échec de deux ans a été observée dans le groupe recevant la dose plus élevée (6% contre 12%, p = 0,005). Le groupe de dose plus élevée a eu un taux de survie globale inférieure de deux ans (37% contre 42%, p = 0,05), ce qui était très probablement due à une augmentation de l’insuffisance intrathoracique dans ce groupe par rapport au groupe recevant la dose standard (48% contre 40% à deux ans, p = 0,02). Ces résultats impliquent que le contrôle de la maladie intrathoracique affecte à la fois l’incidence des métastases cérébrales après PCI et la survie globale après traitement multimodalité. D’autre part, ces résultats peuvent également refléter les T et N catégories hétérogènes des patients entre les bras de l’étude, conduisant éventuellement à la prévalence du mauvais contrôle intrathoracique pour les tumeurs localement avancées observées plus fréquemment dans un bras sur une autre. En outre, l’utilité des doses plus élevées pour le PCI est seulement rationnel dans un groupe restreint de patients chez lesquels la maladie intrathoracique est bien contrôlée. Actuellement, 25 Gy en 10 fractions est toujours recommandé que la norme de diligence étant donné le manque de preuves pour un contrôle accru intracrânienne associée à des doses plus élevées et l’inquiétude suscitée par les effets négatifs potentiels sur la fonction neurocognitive de WBRT. Cependant, d’autres schémas de fractionnement de dose sont des solutions de rechange raisonnables ainsi (par exemple 30 Gy en 15 fractions).

6.2. NSCLC

Le développement des métastases cérébrales est également répandu dans le CBNPC. Dans les patients au stade III, l’incidence des métastases cérébrales au cours du traitement peut atteindre environ &# X02265; 50% [109, 110]. histologie spinocellulaires, ganglions médiastinaux volumineux (&# X0003e; 2 cm), le nombre de ganglions positifs médiastinales, de l’implication de plusieurs stations nodales, plus jeune âge, l’utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante a augmenté, et la survie prolongée ont tous été trouvés pour être associé à l’augmentation de l’incidence des métastases cérébrales dans différentes études [110 , 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117]. métastases cérébrales est aussi généralement le site le plus commun de l’échec lointain [118, 119]. Les résultats des études sélectionnées sur l’incidence des métastases cérébrales après un traitement combiné de la modalité sont présentés dans le tableau 7.

L’incidence des métastases cérébrales après combiné traitements de modalité pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).

En raison du mauvais pronostic associé à des métastases cérébrales et sa prévalence dans le CBNPC localement avancé, le rôle potentiel du PCI a été étudié dans plusieurs études (tableau 8). Bien trouvé pour réduire de manière significative l’incidence des métastases intracrâniennes par certains [121, 122, 123, 124, 125], aucune étude randomisée n’a été en mesure de démontrer un bénéfice de survie du PCI dans le CBNPC localement avancé. Ainsi, le PCI est pas une partie de la norme de soins pour le CBNPC localement avancé. Cependant, les facteurs pronostiques trouvés dans les études rétrospectives peuvent guider la section des patients pour les futures études prospectives randomisées pour identifier un sous-groupe de patients pour lesquels PCI peut conduire à un bénéfice de survie.

Des études prospectives randomisées évaluant PCI pour les non-petit cancer du poumon.

6.3. Fonctionnement neurocognitif après PCI

toxicité tardive significative a été rapportée pour les patients atteints de CPPC traités par PCI et chimiothérapie concomitante ou traités avec de grandes fractions [126]. Deux essais contrôlés randomisés ont examiné spécifiquement la fonction neurocognitive après PCI pour SCLC [127, 128]. Arriagada et al. randomisé 300 patients avec SCLC en rémission complète à PCI contre observation dans une étude prospective de la France [127]. L’évaluation neuropsychologique a été réalisée à la base et sur le suivi de 48 mois par un neurologue pour 229 patients. Les résultats de 83% des tests de base ont été considérés comme normaux dans les deux bras. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée entre les deux bras de traitement en termes de fonctions supérieures, de l’humeur, la marche, la fonction cérébelleuse, réflexes tendineux, la sensibilité ou la fonction des nerfs crâniens après deux ans. Aucune différence statistiquement significative entre les deux taux d’anomalies entre les deux bras de l’année a été observée. Dans une étude similaire menée par Gregor et al. [128], 314 patients atteints de CPPC stade limité CR ont été randomisés pour PCI ou PCI pas. fonction neurocognitive a été officiellement évalué avec une batterie de tests, y compris le test national de lecture des adultes, la tâche rythme d’addition série auditive, le test de figure complexe Rey Osterrieth, et le test auditif de l’apprentissage verbal. La qualité de vie et de l’anxiété et la dépression ont été évalués avec Rotterdam liste de symptômes et l’angoisse de l’hôpital et de l’échelle de dépression. Tests de la fonction cognitive ont révélé une déficience cognitive chez 24% à 41% des patients dans chaque groupe. Cependant, aucune différence significative n’a été trouvée entre les deux bras à la ligne de base. En outre, aucune différence entre les deux bras a été observée dans la fonction neurocognitive ou de la qualité de vie brute, niveau d’anxiété ou de dépression à un an. Les résultats étaient similaires dans un récent essai randomisé PCI évaluation prospective dans le CBNPC localement avancé par P&# X000f6; ttgen et al. [124]. De 11 évaluables à long terme des patients survivant, aucun déficit de l’attention, la mémoire, l’apprentissage associatif, et le traitement de l’information ont été trouvés en utilisant une batterie de tests neurocognitifs chez les patients qui ont reçu PCI et ceux qui ne l’a pas. Cependant, cette absence de différence peut également être expliqué par le petit nombre de patients. En revanche, l’augmentation de baisse à la fois le rappel immédiat et tardif a été observé dans le test d’apprentissage verbal Hopkins à un an lorsque les patients de stade III NSCLC subi PCI 30 Gy en 15 fractions dans la phase III étude prospective randomisée RTOG 0214 [125]. Ces résultats peuvent clarifier la fonction neurocognitive après PCI que les résultats arrivent à maturité. L’inclusion de tests neuropsychométrique n’a pas été pratique courante dans le passé. Son inclusion dans les essais actuels et futurs permettra d’améliorer notre compréhension des effets neurocognitifs à long terme du PCI et WBRT en général.

7. Traitement local pour Synchronous, Solitary cerveau Métastases de NSCLC

Une certaine proportion des patients atteints de NSCLC présentent des métastases cérébrales synchrones. Cinq ans taux de survie globale de plus de 20% ont été rapportés après le cerveau et le site principal ont été traités de manière agressive (tableau 9).

Survival résultats du traitement définitif chez les patients présentant des métastases cérébrales solitaires.

Après SRS, la survie globale était significativement plus élevée pour ceux donnés définitif (par opposition à la non-définitive) la thérapie thoracique dans une étude de 42 patients par Flannery et al. [130]. En outre, la survie plus élevé a été démontrée pour être associée à une maladie à un stade précoce dans la poitrine et une meilleure KPS [129, 130, 132]. Un avantage de survie a également été observée chez les patients avec plus d’une métastase cérébrale synchrone lorsque ces patients ont également eu un bon état des performances fonctionnelles et ont reçu un traitement thoracique [135, 136, 137]. Tous ces résultats soutiennent la prestation de thérapie locale à la poitrine pour les patients ayant un bon état de la performance fonctionnelle et un nombre limité de métastases cérébrales. Toutefois, le bénéfice de survie de la thérapie locale doit encore être validé dans un essai prospectif randomisé.

8. Enquêtes futures

Compte tenu de l’absence de bénéfice de survie démontrée pour adjuvant WBRT après résection chirurgicale ou SRS et son neurotoxicité potentielle, l’utilité du SRS pour fournir une dose de boost au lit de la tumeur après craniotomie pour les patients ayant un nombre limité de métastases cérébrales a été étudiée au cours des dernières années . Dans une étude de 72 patients (43% NSCLC) avec 1-4 métastases cérébrales et 76 cavités après résection chirurgicale, une dose médiane de 18,0 Gy a été remis au 79% ligne isodose médiane à la périphérie du lit de la tumeur [138]. Le taux de contrôle local actuariel dans cette étude était de 79% à deux ans, et le taux de contrôle à distance était de 47% à 12 mois. Trois patients ont subi une résection chirurgicale d’une région de la nécrose. L’utilisation de moins plans conformes traduit par un taux de contrôle local de 100%, ainsi les auteurs recommandé une marge de volume cible de planification de 2 mm autour de la cavité de résection. Dans une étude similaire de 52 patients (46% NSCLC) avec jusqu’à quatre lésions, un taux d’échec local de 7,7% a été observée après un suivi médian de 13 mois [139]. Le taux d’échec à distance était de 44% après une médiane de 16 mois après la résection, et la médiane de survie était de 15 mois. Des résultats similaires ont été rapportés dans d’autres études unique institution [141, 142]. contrôle local équivalent entre la chirurgie suivie par WBRT adjuvante ou SRS est suggéré par ces petites études, mais ces résultats restent à être validés dans une étude prospective randomisée. Cependant, le risque de récidive à distance reste élevé seul SRS adjuvant, ce qui rend cette approche inappropriée pour les patients atteints solitaire métastases du cerveau, le bon état de la performance fonctionnelle, et la maladie primaire contrôlées localement en raison du potentiel pour les traitements agressifs pour améliorer la survie chez ces patients, en particulier pour les patients atteints d’un cancer du poumon [142, 143]. Par conséquent, WBRT peut encore être justifiée chez les patients ayant un bon pronostic, en plus de la chirurgie et de l’adjuvant SRS, si la toxicité potentielle est tolérable. La faisabilité de cette approche a été étudiée dans une petite étude de 27 patients (70% NSCLC); le contrôle local actuariel de deux ans était de 94%, et l’incidence actuarielle de nouvelles métastases cérébrales de deux ans était de 30% [144]. Un seul patient nécessaire réintervention pour la nécrose de rayonnement symptomatique à 16 mois après le traitement. La médiane de survie était de 17,6 mois. Que cette approche conduira à un bénéfice de survie nécessite encore une enquête plus approfondie dans un essai randomisé.

Comme mentionné précédemment, SRS peut épargner le tissu normal adjacent en réalisant un gradient de dose forte à la périphérie du volume cible de la tumeur. Cependant, cet avantage est réduit avec de grandes lésions. Pour épargner le tissu cérébral normal, la dose délivrée doit être diminuée pour éviter neurotoxicité potentielle [51, 145]. La réponse de la tumeur est généralement altérée en raison de ce [146]. Par conséquent, la radiothérapie stéréotaxique fractionnée a été proposée en raison des avantages de la réoxygénation des cellules hypoxiques au sein de grandes lésions et des augmentations significatives dans les tissus de fin de réponse en épargnant si la dose de rayonnement est fractionné [147]. Ainsi, le rapport thérapeutique peut être augmenté de façon significative lorsque de grandes métastases cérébrales sont traités avec une forte dose livrée en plusieurs fractions avec un stéréotaxique set-up. Ce concept a été validé dans une petite étude, dans laquelle les patients avec de grandes métastases cérébrales (volume moyen de 21,2 cm 3) ont été traités en toute sécurité avec la radiothérapie stéréotaxique fractionnée, et un taux de contrôle local de 83% a été atteint [148]. Ces résultats ont été confirmés dans une étude rétrospective plus large de patients avec de grandes métastases cérébrales traitées par cette technique [149]. De même, de nombreuses études unique institution ont montré un excellent résultat et la toxicité profil clinique de radiothérapie stéréotaxique fractionnée avec ou sans utilisation d’un cadre (tableau 10). Ces études suggèrent que le contrôle local semble être lié à la taille de la tumeur [155] et que le contrôle intracrânienne en dehors de la zone traitée semble être pauvre quand la radiothérapie stéréotaxique fractionnée est utilisé seul. Cependant, sa combinaison avec WBRT a été montré pour être réalisable avec un bon contrôle intracrânienne et le profil de toxicité [156, 157], qui peut être une meilleure option pour les patients qui présentent des déficits neurologiques de grandes, mais peu, métastases cérébrales. Cependant, les critères de sélection des patients pour cette technique, seul ou comme un coup de pouce, doit examiner plus avant dans des études prospectives. En outre, il est important de se rendre compte qu’une marge plus grande que celle utilisée pour la SRS peut être nécessaire lorsque les patients ne sont pas précisément immobilisés.

Les études sélectionnées de radiothérapie stéréotaxique fractionnée.

Chez les patients atteints de bons facteurs pronostiques, tels que 1&# X02013; métastases cérébrales 3, classe APR 1&# X02013; 2, contrôlé la maladie extracrânienne, GPA &# X02265; 2,5, le jeune âge, et de hauts scores KPS, un traitement agressif des métastases cérébrales avec WBRT suivie d’un coup de pouce de faisceau externe régulière à la tumeur brute ou le lit chirurgical a été étudiée. Cette approche a été démontré de façon constante d’être associée à une augmentation de contrôle local comparable à celui rapporté pour WBRT + SRS, ainsi qu’un temps de survie médian de plus de 12 mois, nettement mieux que WBRT seul avec ou sans résection chirurgicale [158, 159]. Rayonnement délivré comme une impulsion simultanée intégrée avec la radiothérapie avec modulation d’intensité a été montré pour produire un gradient de dose plus forte que celle de WBRT suivie par la SRS pour le traitement des métastases cérébrales [160, 161]. Cela conduit à une amélioration parcimonieuse des tissus normaux grâce à la capacité d’optimiser la dose vers le cerveau normal et pour tenir compte de l’écoulement de la dose à partir de la dose de suralimentation du tissu cérébral adjacent à la planification de WBRT. Cela non seulement épargne les tissus du cerveau plus normal, mais réduit également le temps de traitement pour les patients atteints de lésions multiples. La faisabilité de cette approche a été démontrée dans une phase unique institution j’étudie par l’utilisation de la tomothérapie hélicoïdale, qui combine la livraison de la radiothérapie à modulation d’intensité avec l’imagerie mégavoltage CT pour la livraison de rayonnement précis à travers l’image d’orientation [162]. Dans cette étude, 48 patients (50% d’entre eux avaient un cancer du poumon) ont été traités avec WBRT 30 Gy en 10 fractions et un coup de pouce intégrée simultanée aux métastases cérébrales escalade en toute sécurité 5-30 Gy en 10 fractions. Pas de grade 3&# X02013; 5 toxicité limitant la dose a été rencontrée. Cependant, cette étude avait un suivi médian de seulement 7,72 mois et une durée médiane de survie globale de seulement 5,29 mois. Étant donné le petit nombre de patients dans cette étude, aucune conclusion définitive ne peut être faite concernant la réponse tumorale et la survie des résultats. Il convient de mentionner est l’application de la tomothérapie hélicoïdale dans le traitement des métastases cérébrales récurrentes du poumon et le cancer du sein avec un coup de pouce intégrée simultanée. La livraison sûre de 30 Gy à la maladie grave et 15 Gy à l’ensemble du cerveau en 10 fractions pour 11 lésions a été signalée par Sterzing et al. [163]. Dans ce rapport, un excellent indice de conformalité de dose a été atteint et aucune toxicité sévère n’a été observée; les patients sont restés sans récidive à six et 12 mois de suivi. Sur la base de ces éléments de preuve limitée, l’approche d’amplification intégrée simultanée peut être une approche excellente de traitement avec modulation d’intensité des doses à la cible et le tissu cérébral adjacent. Selon le degré d’immobilisation, aucune norme n’a été établie en ce qui concerne la marge de volume cible de planification de la maladie grave, et les marges de 0 à 10 mm ont été rapportés [158, 161, 162, 163]. D’autres conclusions concernant ce sujet peuvent être faites que les données existantes à échéance. Récemment, une excellente parcimonieuse des doses de structures radiosensibles, telles que l’hippocampe, a été signalée lorsque des métastases cérébrales ont été traités avec l’approche d’amplification intégrée simultanée, qui soutient en outre l’utilisation de cette approche pour les tissus normaux épargnant [164, 165].

Autres travaux futurs consiste à cibler la thérapie au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) famille de quatre récepteurs homologues, EGFR (ErbB1), HER-2 / neu (ErbB2), HER-3 (ERBB3) et HER-4 (ERBB4). l’activation de l’EGFR conduit à l’activation du récepteur tyrosine kinase et l’activation d’une série d’activités de signalisation en aval qui induisent la prolifération cellulaire tumorale, la migration, l’invasion et la suppression de l’apoptose [166]. En conséquence, l’inhibition de l’EGFR par son site de triphosphate d’adénosine de liaison intracellulaire de liaison avec les inhibiteurs de tyrosine kinase à petites molécules a été étudiée en tant que stratégie de traitement pour NSCLC [167]. Parmi ces inhibiteurs, l’erlotinib a montré un bénéfice de survie lorsqu’il est combiné avec la chimiothérapie pour le CPNPC de stade avancé [168]. Cependant, la réponse tumorale est principalement limitée aux patients qui possèdent des mutations somatiques dans le domaine kinase du gène de l’EGFR [169]. Ces patients sont généralement d’origine asiatique, femme, les non-fumeurs, avec adénocarcinome [170]. Dans une petite série de 41 patients atteints de métastases cérébrales de l’adénocarcinome du poumon, le gefitinib a montré une activité anti-tumorale (10% de réponse majeure). le contrôle intracrânienne était associée à WBRT précédente [171]. Dans une autre étude réalisée par Kim et al. [172], la survie sans progression médiane et les temps de survie globale de 7,1 et 18,8 mois ont été observés en Asie de l’Est, non-fumeurs patients atteints d’un adénocarcinome du poumon et asymptomatique synchrone métastases cérébrales après le traitement avec soit gefitinib 250 mg ou erlotinib 150 mg une fois par jour. Les deux études suggèrent un rôle potentiel pour les inhibiteurs de l’EGFR dans le traitement des métastases cérébrales. Les effets additifs peuvent être produits lorsque les deux inhibiteurs de l’EGFR et WBRT ont été livrés, que les patients qui ont reçu les deux traitements ont un meilleur contrôle de la maladie et la survie globale plus longue [171, 172]. Plusieurs études ont démontré une réponse accrue aux inhibiteurs de l’EGFR, ainsi que le temps prolongé jusqu’à la progression intracrânienne et l’amélioration de la survie globale chez les patients présentant des mutations dans le gène de l’EGFR [173, 174]. La présence de mutations de l’EGFR a été montré pour améliorer la réponse de rayonnement; pour les patients avec mutation de l’EGFR et métastases cérébrales de l’adénocarcinome du poumon, WBRT livré simultanément avec des inhibiteurs de l’EGFR a produit un taux de 84% [175] de réponse. Cependant, les toxicités sévères, y compris grade 5 maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par erlotinib concurrente et WBRT [176, 177]. La toxicité pulmonaire inattendue des inhibiteurs EGFR doit être approfondie pour l’administration sécuritaire de ces médicaments.

9. Conclusions

En résumé, les patients présentant des métastases cérébrales provenant du cancer du poumon ont plusieurs options de traitement, qui sont résumés dans la figure 1. Le choix du traitement va grandement influer sur le pronostic global pour les patients atteints d’un cancer du poumon à un stade avancé. Selon les données actuelles, le traitement de la modalité combinée des métastases cérébrales a grandement amélioré la survie des patients présentant une lésion unique, un bon état de la performance fonctionnelle, et la maladie extracrânienne contrôlée, comme l’a démontré dans des études prospectives randomisées. la détérioration neurocognitif demeure une préoccupation pour les patients avec un excellent état de performance fonctionnelle qui reçoit WBRT &# X000b1; SRS. Cependant, la radiothérapie peut améliorer la fonction neurocognitive dans un groupe de patients qui présentent des troubles neurologiques de lésions cérébrales au départ peu de temps après le traitement. PCI pour SCLC fait actuellement partie de la norme de diligence, mais PCI pour NSCLC est encore expérimental. Le traitement local doit être envisagée chez les patients atteints de la maladie intrathoracique à un stade précoce et le cerveau comme le seul site métastatique. Afin d’améliorer encore les résultats du traitement des métastases cérébrales, options, y compris un coup de pouce SRS au lit chirurgicale seule, la radiothérapie stéréotaxique fractionnée, et WBRT avec un coup de pouce intégrée simultanée sont actuellement à l’étude. Parmi ces options, la radiothérapie stéréotaxique fractionnée permet de délivrer une dose élevée en quelques fractions, ce qui est une approche plus biologiquement solide pour de grandes lésions. Cette technique peut aussi potentiellement diminuer la toxicité du SRS, car une dose plus faible est délivrée par fraction sur plusieurs fractions, réduisant ainsi considérablement le risque de retard des dommages aux tissus normaux. WBRT avec une poussée simultanée intégrée permet une optimisation de la dose de telle sorte qu’une dose élevée est donnée au volume cible, tandis que la dose délivrée à l’ensemble du cerveau est maintenue au-dessous d’un certain seuil. Cela permet d’atteindre la dose accrue de la tumeur, tout en épargnant autant le tissu cérébral normal que possible pour éviter la toxicité neurologique de la radiothérapie. Une telle approche est très prometteuse pour l’avenir. Radiosensibilisation est pas actuellement indiqué cliniquement. Cependant, l’utilisation d’inhibiteurs de l’EGFR &# X000b1; WBRT a démontré une bonne réponse de la maladie intracrânienne chez les patients présentant des mutations de l’EGFR, et cette stratégie justifie également une enquête plus poussée clinique.

L’algorithme pour le traitement initial des métastases cérébrales d’un cancer du poumon.

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