Le rôle de la carence en thiamine …

Le rôle de la carence en thiamine ...

Charles K. Singleton, Ph.D. est professeur et président du Département des sciences biologiques, Université Vanderbilt, Nashville, Tennessee.

Susanne Hiller&# 8211; Sturmh&# 246; fel, Ph.D. est un éditeur scientifique de recherche sur l’alcool & Santé.

Une carence en thiamine des éléments nutritifs essentiels résultant de la consommation chronique d’alcool est un facteur sous-jacent de l’alcool&# 8211; induit des lésions cérébrales. La thiamine est une molécule auxiliaire (par exemple un cofacteur) requis par trois enzymes impliquées dans les deux voies du métabolisme des glucides. Étant donné que les produits intermédiaires de ces voies sont nécessaires pour la production d’autres molécules essentielles dans les cellules (blocs, par exemple la construction de protéines et de l’ADN ainsi que les produits chimiques du cerveau), une réduction de la thiamine peut interférer avec de nombreuses fonctions cellulaires, conduisant à des troubles cérébraux graves, y compris Wernicke&# 8211; syndrome de Korsakoff, qui se trouve principalement chez les alcooliques. La consommation chronique d’alcool peut entraîner une carence en thiamine en provoquant un apport insuffisant en thiamine nutritionnel, diminution de l’absorption de la thiamine dans le tractus gastro-intestinal, et altéré l’utilisation de thiamine dans les cellules. Les gens diffèrent quant à leur sensibilité à la carence en thiamine, cependant, et différentes régions du cerveau peuvent également être plus ou moins sensibles à cette condition.Mots clés: la carence en thiamine; syndrome cérébral alcoolique; AODE chronique (l’alcool et d’autres effets de la drogue); Wernicke&l’encéphalopathie de; # 8217; Wernicke&# 8211; Korsakoff psychose; la dégénérescence cérébelleuse alcoolique; AODR (alcool et d’autres liés à la drogue) de lésions cérébrales structurelles; malnutrition; susceptibilité à la maladie; enquête de la recherche

La consommation d’alcool peut endommager le cerveau par le biais de nombreux mécanismes, dont beaucoup sont abordés dans les articles de ce numéro de La recherche d’alcool & Santé. L’un de ces mécanismes implique la disponibilité réduite d’un nutriment essentiel, la thiamine, le cerveau en raison de la consommation chronique d’alcool. Cet article décrit le rôle normal de thiamine dans le fonctionnement du cerveau, ainsi que les conséquences pathologiques qui résultent de la carence en thiamine. Des actions spécifiques de thiamine sur un niveau cellulaire, puis sont passés en revue, suivie d’une discussion sur la façon dont l’alcool affecte le corps&# 8217; s traitement et à la disponibilité de la thiamine, ainsi que l’utilisation de thiamine par les cellules. Enfin, l’article examine l’hypothèse selon laquelle les personnes peuvent différer dans leur sensibilité à la carence en thiamine et que les différentes régions du cerveau peut être plus ou moins sensibles à une carence en ce nutriment important. La carence en thiamine est particulièrement importante car elle peut exacerber la plupart des autres processus par lesquels l’alcool induit des lésions cérébrales, comme décrit dans d’autres articles dans ce numéro La recherche d’alcool & Santé.

QU’EST-CE QUE THIAMINE ET QUELS SONT LES CONSÉQUENCES DE THIAMINE INSUFFISANCE?

Thiamine, également connu sous le nom de vitamine B1. est un nutriment essentiel requis par tous les tissus, y compris le cerveau. Le corps humain lui-même ne peut pas produire de thiamine, mais doit l’ingérer avec le régime. thiamine&# 8211; aliments riches comprennent la viande (par exemple le porc) et de la volaille; céréales à grains entiers (par exemple le riz brun et son); des noisettes; et les haricots, les pois et le soja séché. En outre, de nombreux aliments aux États-Unis couramment sont enrichis en thiamine, y compris les pains et les céréales. Les humains ont besoin d’un minimum de 0,33 milligrammes (mg) thiamine pour 1000 kilocalories (kcal) de l’énergie qu’ils consomment&# 8212; en d’autres termes, les personnes qui consomment régulièrement de 2000&# 8211; alimentation kcal par jour devrait ingérer un minimum de 0,66 mg de thiamine par jour (Hoyumpa 1980). Pour fournir une marge de sécurité, une dose journalière de 1,1 mg de thiamine est actuellement recommandé pour les femmes adultes et 1,2 mg pour les hommes adultes. 1 (1 Lower niveaux sont recommandés pour les enfants, et des niveaux légèrement plus élevés [1,4 mg de thiamine par jour] sont recommandés pour les femmes enceintes et allaitantes&# 8211;. L’alimentation des femmes) Des études ont montré que les personnes les plus sains consomment généralement 0,4 à 2,0 mg de thiamine par jour (Woodhill et Nobile 1972).

Dans le corps, les concentrations particulièrement élevées de thiamine se trouvent dans les muscles squelettiques et dans le cœur, le foie, le rein et le cerveau (Singleton et Martin 2001). Dans les tissus, la thiamine est nécessaire pour l’assemblage et le bon fonctionnement de plusieurs enzymes qui sont importants pour la ventilation ou le métabolisme de molécules de sucre dans d’autres types de molécules d’hydrate de carbone (à savoir dans le catabolisme). Le bon fonctionnement de ces thiamine&# 8211, en utilisant des enzymes est nécessaire pour de nombreuses réactions biochimiques critiques dans le corps, y compris la synthèse de certains produits chimiques du cerveau (à savoir neurotransmetteurs); la production des molécules constituant les cellules&# 8217; le matériel génétique (à savoir, des acides nucléiques); et la production d’acides gras, les stéroïdes, ainsi que certaines molécules de sucre complexes. En outre, le fonctionnement inadéquat de la thiamine&# 8211; en utilisant des enzymes peuvent interférer avec le corps&# 8217; la défense contre les dommages (par exemple stress oxydatif) causée par des molécules d’oxygène nocives, hautement réactives appelées radicaux libres. (Pour plus d’informations, consultez la section &# 8220; thiamine&Mesures prises dans la cellule; # 8217.&# 8221;)

Étant donné que la thiamine et la thiamine&# 8211; en utilisant des enzymes sont présentes dans toutes les cellules du corps, il serait plausible que thiamine insuffisante affecte tous les systèmes d’organes; cependant, les cellules du système nerveux et du cœur semblent particulièrement sensibles aux effets de la carence en thiamine. Par conséquent, la déficience dans le fonctionnement de la thiamine&# 8211; en utilisant des enzymes affecte principalement les systèmes cardiovasculaire et nerveux. Les manifestations classiques de la carence en thiamine&# 8211; les maladies liées cardiaque comprennent le flux sanguin augmente dans les vaisseaux dans le corps, l’insuffisance cardiaque, et le sodium et la rétention d’eau dans le sang. Dans le cerveau, la thiamine est nécessaire à la fois par les cellules nerveuses (neurones) à savoir et par d’autres cellules de soutien dans le système nerveux (cellules gliales), à savoir. La carence en thiamine est la cause établie d’un alcool&# 8211; lié trouble neurologique connu sous le nom de Wernicke&# 8211; syndrome de Korsakoff (WKS), mais elle contribue également de manière significative à d’autres formes d’alcool&# 8211; induit des lésions cérébrales, tels que divers degrés de déficience cognitive, y compris les plus graves, l’alcool&# 8211, la démence induite persistante (i.e. &# 8220; démence alcoolique&# 8221;). Ces troubles sont discutés dans les sections suivantes.

Wernicke&# 8217; de Encéphalopathie et Korsakoff&Psychosis; # 8217

WKS se compose généralement de deux éléments, un court&# 8211; durée et maladie grave appelée Wernicke&# 8217; s encéphalopathie (WE) et une longue&# 8211; durable et la condition débilitante connue sous le nom de Korsakoff&la psychose de; # 8217. WE est une vie aiguë&# 8211; menaçant trouble neurologique causé par une carence en thiamine. Dans les pays riches, où les gens reçoivent normalement thiamine adéquate de leur alimentation, la carence en thiamine est le plus souvent causée par l’alcoolisme (Singleton et Martin, 2001); en conséquence, dans ces pays WE se trouve surtout chez les alcooliques (Ragan et al., 1999). Les symptômes de WE comprennent la confusion mentale, la paralysie des nerfs qui font bouger les yeux (à savoir des troubles oculomoteurs), et une capacité altérée de coordonner les mouvements, en particulier des membres inférieurs (à savoir ataxie). Par exemple, les patients avec WE peuvent être trop confus pour trouver leur chemin d’une pièce ou peuvent même ne pas être capable de marcher. De nombreux WE patients, cependant, ne présentent pas tous les trois de ces signes et symptômes, et les cliniciens qui travaillent avec les alcooliques doivent être conscients que nous pouvons être présents même si le patient se présente avec seulement un ou deux d’entre eux. En fait, les études neuropathologiques après la mort indiquent que de nombreux cas de carence en thiamine&# 8211; liés encéphalopathie ne peut être diagnostiquée dans la vie parce que pas tous les &# 8220; classique&# 8221; signes et symptômes sont présents ou reconnus.

Environ 80 à 90 pour cent des alcooliques avec nous développons Korsakoff&la psychose de, un syndrome chronique neuropsychiatrique caractérisé par des anomalies du comportement et troubles de la mémoire (Victor et al., 1989); # 8217. Bien que ces patients ont des problèmes souvenir des informations anciennes (par exemple d’amnésie rétrograde), il est la perturbation dans l’acquisition de nouvelles informations (à savoir l’amnésie antérograde) qui est le plus frappant. Par exemple, ces patients peuvent se livrer à une analyse détaillée des événements dans leur vie, mais ne me souviens pas avoir jamais eu cette conversation une heure plus tard. En raison de ces déficits de la mémoire caractéristiques, Korsakoff&# 8217; la psychose de est aussi appelé trouble amnésique de l’alcool. Il est encore quelque peu controversé, cependant, si Korsakoff&# 8217; la psychose de est toujours précédée par WE ou si elle se développe à-coups, sans un épisode manifeste de WE.

Le rôle de la thiamine dans le développement de WKS est étayée par les résultats que donne ce nutriment aux patients atteints de WKS renverse la plupart des symptômes aigus de la maladie, bien que chez certaines personnes certaines conséquences chroniques neuropsychiatriques de la carence en thiamine précédente peuvent persister même avec un traitement approprié ( voir Singleton et Martin 2001). Dans les cas les plus graves, ces symptômes persistants répondent aux critères de pleine&# 8211; soufflé Korsakoff&la psychose de; # 8217. D’autres personnes peuvent présenter des signes plus subtils neurologiques et des symptômes, tels que des anomalies dans une région du cerveau appelée le cervelet (tel que décrit dans la section suivante) et une inflammation ou d’une dégénérescence des nerfs périphériques (ie neuropathie), ainsi que les changements de comportement et des problèmes avec l’apprentissage, la mémoire et la prise de décision.

Dans les pays riches comme les États-Unis, où d’autres formes de malnutrition sont rares, la carence en thiamine et les WKS résultant surviennent le plus souvent chez les alcooliques. À ce jour, il n’y a que quelques estimations du WKS commun est chez les alcooliques. Dans les études d’autopsie, le cerveau des anomalies caractéristiques de WKS étaient présents dans environ 13 pour cent des alcooliques (Harper et al., 1988). Ces anomalies sont des lésions dans les zones du cerveau appelées les corps mamillaires, thalamus, l’hypothalamus, le tronc cérébral et le cervelet (voir figure 1). D’autres études ont montré que seulement environ 20 pour cent des alcooliques chez qui la présence de WKS a été confirmée à l’autopsie avait été diagnostiqué avec la maladie avant la mort (Harper 1998). Ainsi, la présentation clinique est pas toujours facile à reconnaître par les médecins; souvent l’examen du cerveau à l’autopsie est nécessaire pour le diagnostic définitif.

Figure 1 Les régions du cerveau affectées par la carence en thiamine comprennent le cervelet, les corps mamillaires, le thalamus, l’hypothalamus et le tronc cérébral.

Bien que WKS dans les pays développés se produit le plus souvent chez les alcooliques, d’autres groupes de patients sont également à risque de développer la maladie. Par exemple, toutes les personnes qui souffrent de malnutrition (par exemple parce qu’ils sont infectés par le VIH ou sont en cours de chimiothérapie du cancer) ou qui ont une maladie métabolique conduisant à l’absorption altérée de thiamine (par exemple d’absorption) ou l’utilisation peut développer une carence en thiamine. Les patients atteints d’une maladie rénale grave qui subissent une dialyse régulière sont également sujettes à l’encéphalopathie, et une partie importante d’entre eux ont été trouvés à souffrir de carence en thiamine (Hung et al., 2001). Enfin, les patients qui reçoivent des perfusions intraveineuses de glucides (par exemple le dextrose de sucre) peuvent éprouver des épisodes de carence en thiamine, en particulier si elles sont déjà à risque de recevoir des niveaux insuffisants de ce nutriment parce qu’ils sont alcooliques, comme thiamine est utilisé dans le métabolisme de ceux hydrates de carbone (voir Ferguson et al., 1997).

Considérablement plus commun que WKS chez les alcooliques est une condition appelée dégénérescence cérébelleuse, qui se développe généralement après 10 ans ou plus de consommation excessive d’alcool (Charness, 1993). Dans les études d’autopsie, 40 pour cent ou plus des alcooliques ont montré des signes de cette condition (Torvik 1987), qui est caractérisé par le retrait (i.e. atrophie) de certaines régions du cervelet. Cette zone du cerveau est impliqué principalement dans la coordination musculaire. Il est également de plus en plus reconnu pour son rôle dans divers aspects du fonctionnement cognitif et sensoriel (Parks et al., 2003). En conséquence, la dégénérescence cérébelleuse est associée à des difficultés dans la coordination des mouvements et des mouvements involontaires des yeux, comme le nystagmus. la dégénérescence cérébelleuse se retrouve aussi bien chez les alcooliques avec WKS et dans ceux sans elle, mais parce que WKS patients ont généralement un degré plus élevé d’atrophie du cervelet, il semble probable que la carence en thiamine est également la principale cause de la dégénérescence cérébelleuse.

L’apparition fréquente de la dégénérescence cérébelleuse alcoolique est en accord avec les études démontrant que le cervelet est particulièrement sensible aux effets de la carence en thiamine. (Pour plus d’informations sur ces études, voir la section &# 8220; Sensibilité différentielle des diverses régions du cerveau.&# 8221;) En conséquence de cette sensibilité particulière, les effets de la carence en thiamine serait devrait apparaître en premier dans le cervelet, se manifestant par une dégénérescence du cervelet et de ses symptômes. Dans un petit nombre de patients, les conséquences de thiamine insuffisantes seraient alors évoluer vers d’autres régions du cerveau et conduire à un dysfonctionnement du cerveau plus répandue, y compris le trouble de l’alcool ou de l’alcool amnestic&# 8211; induit la démence persistante.

THIAMINE&LES ACTIONS DE LA CELLULE DE; # 8217

Pour comprendre les mécanismes par lesquels la carence en thiamine, que ce soit induite par l’alcoolisme ou d’autres causes, conduit à des lésions cérébrales, une première doit comprendre le rôle normal de thiamine dans la cellule. Les enquêtes sur cette question ont mis l’accent sur trois enzymes qui nécessitent thiamine comme cofacteur. Ces enzymes sont appelées transcétolase, la pyruvate déshydrogénase (PDH) et alpha&# 8211; cétoglutarate déshydrogénase (&# 945;&# 8211; KGDH); ils participent tous catabolisme des molécules de sucre (à savoir des hydrates de carbone) dans le corps, tel que décrit dans les paragraphes suivants. Chacune de ces enzymes est constituée de plusieurs composants qui doivent être assemblés pour donner l’enzyme fonctionnelle, et l’addition de thiamine est une étape essentielle dans le processus d’assemblage. En conséquence, la carence en thiamine provoque des concentrations sous-optimales des enzymes fonctionnelles dans la cellule, en plus d’interférer avec l’activité de ces enzymes.

Transcétolase est une enzyme importante dans une voie biochimique appelée la voie des pentoses phosphates. Dans cet ensemble de réactions biochimiques, une molécule appelée glucose&# 8211; 6&# 8211, phosphate, qui est dérivé du glucose de sucre, est modifié par transcétolase, ce qui donne deux produits&# 8212; un sucre appelé ribose&# 8211; 5&# 8211; phosphate et une molécule appelée phosphate réduite nicotinamide adénine dinucléotide (NADPH) (voir figure 2). Ces deux molécules sont essentiels pour la production de nombreuses autres molécules importantes dans la cellule. ribose&# 8211; 5&# 8211, le phosphate est nécessaire pour la synthèse des acides nucléiques, des molécules de sucres complexes, et d’autres composés. NADPH fournit des atomes d’hydrogène pour des réactions chimiques qui conduisent à la production des stéroïdes, des acides gras, des acides aminés, de certains neurotransmetteurs, et d’autres molécules. En outre, le NADPH joue un rôle important dans la synthèse du glutathion, un composé qui est essentiel dans le corps&La défense de contre le stress oxydatif; # 8217. Pour fonctionner correctement, toutes les cellules ont besoin de certains niveaux de NADPH et du ribose&# 8211; 5&# 8211; phosphate, et la réaction biochimique médiée par transcétolase est crucial pour maintenir les niveaux appropriés des deux molécules.

Figure 2 La thiamine&# 8211; enzyme transcétolase dépendante est une enzyme importante dans la dégradation du glucose par le biais d’une voie biochimique appelée la voie des pentoses phosphates. Le glucose est d’abord converti en une molécule appelée glucose&# 8211; 6&# 8211, phosphate, qui pénètre dans la voie des pentoses phosphates, où il est en outre modifié par la transcétolase. Au cours de cette réaction, les deux produits sont formés&# 8212; le ribose&# 8211; 5&# 8211; phosphate et une molécule appelée réduite du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH). ribose&# 8211; 5&# 8211, le phosphate est nécessaire pour la synthèse des acides nucléiques, des molécules de sucres complexes, et d’autres composés appelés co-enzymes qui sont essentielles pour le fonctionnement des différentes enzymes. NADPH fournit des atomes d’hydrogène pour des réactions chimiques qui conduisent à la production des coenzymes, des stéroïdes, des acides gras, des acides aminés et des neurotransmetteurs. En outre, le NADPH joue un rôle important dans la synthèse du glutathion, un composé qui est essentielle à l’organisme&La défense de contre les dommages causés par le stress oxydatif; # 8217. activité transcétolase réduite interfère avec tous ces processus biochimiques essentiels.

Les deux autres enzymes nécessitant thiamine, PDH et &# 945;&# 8211; KGDH, participent également à différentes étapes de la ventilation et de la conversion du glucose&# 8211; 6&# 8211; phosphate par deux chaînes consécutives de réactions biochimiques appelées glycolyse et le cycle de l’acide citrique (voir figure 3). La fonction principale de ces voies est la génération d’une molécule appelée adénosine triphosphate (ATP), qui fournit de l’énergie pour de nombreux procédés et de réactions cellulaires. La diminution des activités de PDH et &# 945;&# 8211; KGDH peut entraîner une réduction de la synthèse d’ATP, ce qui peut contribuer à la détérioration cellulaire, voire la mort cellulaire. En outre, le bon fonctionnement de PDH est essentiel pour la production de l’acétylcholine, ainsi que pour la synthèse d’un composé appelé myéline, qui forme une gaine autour des prolongements (c.-à-axones) d’un grand nombre de neurones, assurant ainsi l’aptitude de ces neurones pour conduire des signaux. Le cycle de l’acide citrique et &# 945;&# 8211; KGDH jouent un rôle dans le maintien des niveaux de neurotransmetteurs, le glutamate, le gamma&# 8211; aminobutyrique (GABA), et de l’aspartate, ainsi que la synthèse des protéines. Ainsi, la thiamine&# 8211; utilisation d’enzymes jouent de nombreux rôles essentiels dans le fonctionnement des cellules, et en particulier des neurones.

Figure 3 La thiamine&# 8211; enzymes dépendantes pyruvate déshydrogénase (PDH) et un&# 8211; cétoglutarate déshydrogénase (&# 945;&# 8211; KGDH) participer au métabolisme du glucose au moyen de deux réactions biochimiques, la glycolyse et du cycle de l’acide citrique. La fonction principale de ces deux séries de réactions est de générer de l’adénosine triphosphate (ATP), qui fournit de l’énergie pour les cellules. PDH réduit et &# 945;&# 8211; activité KGDH résultant de la carence en thiamine peut conduire à moins de la synthèse d’ATP, ce qui peut à son tour contribuer à des dommages cellulaires et même la mort cellulaire. En outre, PDH est nécessaire pour produire l’acétylcholine et de générer myéline, un composé qui forme une gaine autour des prolongements (à savoir axones) d’un grand nombre de neurones, assurant ainsi un fonctionnement correct des neurones. Le cycle de l’acide citrique et &# 945;&# 8211; KGDH jouent un rôle dans le maintien des niveaux de neurotransmetteurs, le glutamate, le gamma&# 8211; aminobutyrique (GABA), et de l’aspartate, ainsi que la synthèse des protéines.

Lorsque les niveaux de thiamine diminuent les niveaux de tous les trois enzymes d’activité sont réduites dans une certaine mesure. Les réductions particulières dépendent à la fois l’enzyme et le type de cellules étudiées (Singleton et Martin 2001). Dans l’ensemble, la transcétolase activité peut être la mesure la plus sensible de la carence en thiamine. Des études sur des rats ont constaté que l’activité de la transcétolase peut être réduite jusqu’à 90 pour cent dans les régions du cerveau qui sont les plus sensibles à une carence en thiamine (Gibson et al., 1984). Baisse substantielle de l’activité de la transcétolase résultant de la carence en thiamine a même été trouvé dans diverses régions du cerveau des alcooliques qui ne présentent pas les signes cliniques et neuropathologiques de WE (Lavoie et Butterworth, 1995), ce qui suggère que la carence en thiamine peut entraîner des effets néfastes avant même de graves lésions cérébrales devient évidente.

Uptake thiamine dans la cellule

La thiamine est ingérée dans le régime alimentaire, et d’exercer ses effets dans les cellules, il doit être transporté par le tube digestif des tissus et des cellules. Ce transport implique au moins quatre étapes:

L’absorption de l’intestin dans les cellules qui tapissent l’intestin

Transport de ces cellules dans le sang

Uptake du sang dans les tissus et les cellules; pour thiamine transporté vers le cerveau comprend cela aussi traverser le sang&# 8211; encéphalique

Transport dans les cellules vers les zones où la thiamine est nécessaire (par exemple à la cellule&# 8217; les usines d’énergie, les mitochondries, où PDH et &# 945;&# 8211; KGDH acte, ou le noyau, où thiamine régule l’activité des gènes).

Ces étapes de transport sont effectuées par une ou plusieurs molécules de transport de thiamine. Les chercheurs ont récemment identifié et cloné le gène codant pour un transporteur thiamine humain (voir Singleton et Martin 2001). Cependant, les caractéristiques du processus de transport de thiamine diffèrent entre les différents tissus et types de cellules, ce qui suggère que des variantes d’un type de transporteur ou même différents types de transporteurs peuvent exister. En effet, un deuxième gène transporteur thiamine a été récemment cloné (Rajgopal et al., 2001). Comme cela sera décrit plus en détail dans la section &# 8220; Sensibilité différentielle à La carence en thiamine,&# 8221; subtiles variations dans la molécule de transport entre les cellules ou chez les personnes, ce qui entraîne une capacité réduite à transporter la thiamine, peuvent contribuer à la différence de sensibilité à la carence en thiamine.

Une fois que repris dans les cellules, la thiamine premier est modifié par l’addition d’un ou plusieurs groupes phosphate. Le composé contenant deux groupes phosphate (thiamine diphosphate [ThDP]) est la molécule active réelle qui sert de cofacteur pour les différents thiamine&# 8211; nécessitant des enzymes. Le taux de phosphate&# 8211; libre thiamine dans la cellule sont relativement faibles et sont étroitement régulée par la conversion rapide aux formes phosphorylées.

Mécanismes de carence en thiamine&# 8211; cellulaire induite Dommages

La carence en thiamine peut entraîner des lésions des cellules dans le système nerveux central par le biais de plusieurs mécanismes. En premier lieu, les changements dans le métabolisme des glucides, en particulier la réduction du &# 945;&# 8211; activité KGDH, peut entraîner des dommages aux mitochondries. Parce que les mitochondries produisent de loin le plus d’énergie nécessaire à la fonction cellulaire, les dommages mitochondrial peut entraîner la mort cellulaire par un mécanisme appelé nécrose (voir Singleton et Martin 2001). D’autre part, les perturbations associées à une carence en thiamine dans certains types de cellules conduisent à l’apoptose&# 8212; une forme de mort cellulaire programmée (ou suicide cellulaire) qui sert à éliminer les cellules endommagées de l’organisme (voir Singleton et Martin 2001). En troisième lieu, la perturbation du métabolisme des hydrates de carbone peut conduire à un état cellulaire du stress appelé oxydative (Calingasan et al 1999;. Todd et Butterworth, 1999), caractérisé par des niveaux excessifs de molécules hautement réactives appelées radicaux libres et / ou la présence d’un taux insuffisant de composés à éliminer ces radicaux libres (par exemple des anti-oxydants, tels que le glutathion). Le stress oxydatif peut conduire à divers types de dommages cellulaires et même la mort cellulaire.

DE L’ALCOOL&# 8217; S EFFETS SUR THIAMINE ABSORPTION ET FONCTION

Comme indiqué précédemment, la carence en thiamine dans les pays riches est clairement liée à l’alcoolisme, survenant chez jusqu’à 80 pour cent des alcooliques (par exemple Morgan 1982). Toutefois, seul un sous-ensemble de ces alcooliques développent des troubles du cerveau telles que WKS. De plus, les jumeaux identiques (qui partagent toutes leurs informations génétiques) montrent une plus grande similitude par rapport à l’alcool&# 8211; induite maladie du cerveau que ne le font les jumeaux fraternels (qui partagent le pour cent en moyenne 50 de leur information génétique). Ces deux observations ont conduit à la conclusion selon laquelle une prédisposition génétique à une carence en thiamine et ses effets peuvent exister, comme cela sera discuté plus en détail dans la section &# 8220; Sensibilité différentielle pour carence en thiamine.&# 8221;

La recherche au cours des 30 dernières années, a identifié plusieurs mécanismes par lesquels l’alcoolisme peut contribuer à une carence en thiamine. Le plus important de ces mécanismes (comme indiqué dans Hoyumpa 1980) comprennent:

apport nutritionnel inadéquat

Diminution de l’absorption de la thiamine dans le tractus gastro-intestinal et une absorption réduite dans les cellules

utilisation avec facultés affaiblies de thiamine dans les cellules.

Apport nutritionnel insuffisant

Bien que la plupart des gens ont besoin d’un minimum de 0,33 mg de thiamine pour chaque 1000 kcal d’énergie qu’ils consomment, les alcooliques ont tendance à consommer moins de 0,29 mg / 1000 kcal (Woodhill et Nobile 1972). En fait, dans une première étude de 3000 alcooliques admis dans les hôpitaux en raison de symptômes de sevrage de l’alcool ou autre alcool&# 8211; maladies liées, 40 pour cent présentaient une carence en thiamine périodique pendant binges potable, 25 pour cent présentait un déficit en thiamine prolongé avec certaines périodes de consommation normale, et 35 pour cent présentait un déficit continu de thiamine (Leevy et Baker, 1968). Une étude plus récente a constaté que les patients alcooliques avaient des niveaux moyens significativement inférieurs d’un composé thiamine contenant un groupe phosphate (par exemple thiamine monophosphate), mais les niveaux moyens de thiamine libre et ThDP étaient similaires chez les alcooliques et les sujets témoins (Tallaksen et al., 1992). Cependant, certains des alcooliques dans cette étude avaient des niveaux extrêmement élevés de thiamine libre, ce qui suggère qu’ils ont peut-être eu un problème dans les étapes qui mènent à la conversion de thiamine dans son actif, le phosphate&# 8211; contenant la forme.

Diminué Uptake de thiamine dans le tractus gastro-intestinal

Les études animales ont aidé à élucider les mécanismes de la normale et l’alcool&# 8211; une déficience en thiamine absorption dans le tractus gastro-intestinal dans le sang et les cellules. Pour être utilisé par le corps, la thiamine doit franchir un certain nombre d’obstacles, premier transfert à travers les membranes des cellules qui tapissent l’intestin (ie entérocytes), puis en entrant ces cellules, puis traverser les membranes à l’autre extrémité des cellules à entrer la circulation sanguine. À des concentrations plus faibles de thiamine, tels que ceux qui se trouvent normalement dans le corps humain, ce transfert est réalisé par une molécule transporteuse de thiamine spécifique qui nécessite de l’énergie. Ceci est appelé un processus de transport actif et semble être associée à l’addition rapide de deux groupes phosphate par l’enzyme de diphosphokinase thiamine (TPK) une fois que la thiamine est à l’intérieur de la cellule. À des concentrations élevées de thiamine, cependant, comme peut être atteint après thiamine supplémentaire est administré, le transport thiamine se produit à travers un processus passif&# 8212, qui est un mécanisme qui ne nécessite pas d’énergie.

exposition à l’alcool aiguë interfère avec l’absorption de la thiamine dans le tractus gastro-intestinal à basse, mais pas à, des concentrations élevées de thiamine (Hoyumpa 1980). De plus, dans des études sur des rats, l’activité de l’enzyme TPK de divers tissus a diminué avec l’exposition aiguë à l’alcool à environ 70 pour cent du niveau d’activité chez les animaux témoins et à l’exposition chronique d’alcool à environ 50 pour cent (Laforenza et al., 1990). Bien qu’aucune étude ont abordé si l’alcool affecte directement TPK chez les humains, les analyses indirectes ont constaté que le rapport de la thiamine phosphorylée (principalement ThDP) à thiamine est significativement plus faible chez les alcooliques que dans nonalcoholics (Poupon et al 1990;.. Tallaksen et al 1992)&# 8212; à-dire que moins de thiamine est converti en ThDP. Cette constatation suggère que TPK est moins actif dans les alcooliques.

malabsorption thiamine pourrait devenir cliniquement significative si elle est combinée avec la réduction de l’apport alimentaire en thiamine qui se trouve généralement chez les alcooliques, alors que d’autres aspects de l’utilisation de thiamine sont compromises par l’alcool, ou lorsqu’une personne nécessite des quantités accrues de thiamine en raison de son métabolisme ou condition spécifique ( par exemple, chez les femmes enceintes ou allaitantes).

Utilisation thiamine avec facultés affaiblies

les cellules&# 8217; utilisation de thiamine peut être affectée de différentes façons par la consommation d’alcool chronique. Comme mentionné précédemment, est une fois de thiamine importés dans des cellules, il est d’abord converti en ThDP par l’addition de deux groupes phosphates. ThDP se lie alors à la thiamine&# 8211, en utilisant des enzymes, une réaction qui nécessite la présence de magnésium. La consommation chronique d’alcool conduit fréquemment à une carence en magnésium, toutefois (Morgan, 1982; Rindi et al., 1992), qui peut également contribuer à un mauvais fonctionnement de la thiamine&# 8211; en utilisant des enzymes et peut causer des symptômes ressemblant à ceux de la carence en thiamine. Dans ce cas, toute thiamine qui atteint les cellules ne peut pas être utilisé de manière efficace, ce qui aggrave toute carence en thiamine simultanément existante.

L’abstinence de l’alcool et l’amélioration de la nutrition ont été montré pour inverser certaines des déficiences associées à la carence en thiamine, notamment en améliorant le fonctionnement du cerveau (Martin et al., 1986). Les chercheurs ont également administrés thiamine aux patients alcooliques et les animaux de laboratoire et ont constaté que ce traitement a infirmé certaines des conséquences comportementales et métaboliques de la carence en thiamine (Victor et al 1989;. Lee et al., 1995). Plus récemment, les chercheurs ont administré différentes doses de thiamine pendant deux jours à un groupe d’alcooliques subissant la désintoxication, aucun d’entre eux ont été diagnostiqués avec WKS, et ensuite testé le participant&# 8217; s la mémoire de travail. Ces études ont révélé que les participants qui ont reçu la plus forte dose de thiamine obtenu les meilleurs résultats aux tests de mémoire de travail (Ambrose et al., 2001).

SENSIBILITE DIFFERENTIEL THIAMINE INSUFFISANCE

Les différences de sensibilité parmi les personnes

Plusieurs résultats suggèrent que tous les gens sont également sensibles à la carence en thiamine et ses conséquences. Par exemple, bien que la carence en thiamine peut se produire jusqu’à 80 pour cent des alcooliques (Tallaksen et al 1992;. Hoyumpa 1980; Morgan, 1982), seulement environ 13 pour cent des alcooliques développent WKS (Harper et al., 1988). Cela signifie que les conséquences les plus graves de carence en thiamine ne se développent que dans un sous-ensemble de personnes qui consomment de l’alcool et ont une mauvaise alimentation sur une base chronique. Une explication possible de cette sensibilité différentielle est que certaines personnes sont génétiquement prédisposées à développer des lésions cérébrales après avoir connu des épisodes répétés d’alcool&# 8211; liée carence en thiamine. Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont étudié les activités de thiamine&# 8211, en utilisant des enzymes chez les patients avec et sans Korsakoff&la psychose de, en faisant valoir que des variantes de ces enzymes peuvent exister qui pourraient différer dans leur sensibilité à la carence en thiamine; # 8217. Les résultats de ces enquêtes, cependant, ont été contradictoires. 2 (2 Les études citées dans cette section la plupart des enzymes isolées à partir de la peau ou des cellules sanguines des participants utilisé. Bien que l’on ne sait pas si les effets de la carence en thiamine sur ces cellules sont identiques à celles sur les cellules du cerveau, la thiamine&# 8211; utilisation d’enzymes dans ces cellules devrait être similaire aux enzymes dans les cellules du cerveau, qui ne sont pas accessibles aux chercheurs. L’utilisation de ces systèmes modèles pour étudier les mécanismes de la fonction des cellules a une longue tradition dans la recherche.)

Une étude (Blass et Gibson 1977) a comparé l’activité de la transcétolase, PDH, et &# 945;&# 8211; KGDH dérivé de cellules de la peau des personnes avec et sans Korsakoff&la psychose de; # 8217. Ces chercheurs ont découvert que la transcétolase du Korsakoff&# 8217; les patients liés ThDP moins avidement que ne l’enzyme chez les sujets témoins. Transcétolase du Korsakoff&# 8217; les patients pourraient fonctionner normalement lorsque thiamine ou ThDP suffisante était présent; dans des conditions de carence en thiamine, cependant, les molécules de la transcétolase ne seraient pas capables de se lier suffisamment ThDP pour maintenir l’activité enzymatique normale. Par conséquent, la Korsakoff&# 8217; les patients seraient plus susceptibles de développer des complications de la carence en thiamine que ne le ferait personnes avec une variante de la transcétolase qui se lie plus facilement ThDP. Les enquêteurs ont trouvé aucune différence, cependant, entre Korsakoff&# 8217; les patients et les sujets témoins dans la capacité de la PDH et &# 945;&# 8211; KGDH enzymes pour lier ThDP.

Dans une autre étude (Mukherjee et al., 1987), les chercheurs ont étudié l’activité transcétolase chez les hommes alcooliques sans Korsakoff&la psychose de leurs fils qui n’a pas encore été exposés à l’alcool (à savoir qui étaient l’alcool naïfs) et comparés avec l’activité de la transcétolase chez des volontaires non alcooliques et leurs fils; # 8217. Cette analyse a révélé que l’enzyme des hommes alcooliques et leurs fils également lié ThDP moins fortement que ne l’enzyme des volontaires en bonne santé et de leurs fils (pères et fils étaient semblables les uns aux autres dans les deux groupes). Cette découverte suggère que la constitution génétique des alcooliques ou ceux qui sont à risque de devenir alcooliques (par exemple fils d’alcooliques qui sont encore l’alcool naïf) pourrait les amener à être plus touchés par la carence en thiamine que nonalcoholics.

D’autres chercheurs ont cependant trouvé aucune différence dans la capacité de transcétolase de Korsakoff&# 8217; les patients et les sujets sains pour lier ThDP (Nixon et al., 1984). Plusieurs raisons peuvent expliquer ces différences dans les résultats. Par exemple, si une étude comprend des alcooliques actifs, des substances toxiques formés lors de la dégradation de l’alcool dans le corps (par exemple l’acétaldéhyde ou des radicaux d’oxygène) pourrait éventuellement endommager la transcétolase, conduisant à l’activité de la transcétolase avec facultés affaiblies même si la personne n’a pas de prédisposition génétique. En outre, le traitement des échantillons à l’étude aurait modifié et désactivé le transcétolase. Dans l’ensemble, les chercheurs ont constaté à ce jour pas de corrélation constante entre les variantes de transcétolase génétiquement déterminées et une personne&la sensibilité à la carence en thiamine (McCool et coll., 1993); # 8217. Pour déterminer si existe bel et bien une prédisposition génétique à une carence en thiamine et entraînant des lésions cérébrales, des études génétiques moléculaires plus détaillées sont nécessaires.

Une autre explication possible pour les différences entre les personnes dans leur sensibilité à la carence en thiamine a mis l’accent sur l’ensemble de la transcétolase fonctionnelle. Pour obtenir une enzyme fonctionnelle, deux molécules de transcétolase&# 8212; chacun d’eux est lié à ThDP et de magnésium&# 8212; doit se réunir. Cette étape d’assemblage est facilitée par un non encore identifié &# 8220; facteur d’assemblage,&# 8221; qui est probablement aussi impliqué dans l’ensemble des autres thiamine&# 8211, en utilisant des enzymes. Si ce facteur était défectueux, le complexe enzymatique finale serait formé à un taux inférieur et serait instable (Wang et al., 1997). Les chercheurs ont identifié au moins une personne avec WKS dont les cellules a montré une sensibilité accrue à la carence en thiamine et en qui le facteur d’assemblage était défectueux (Wang et al., 1997). D’autres mécanismes qui pourraient contribuer à des différences individuelles dans la sensibilité à l’alcoolisme pourraient impliquer la variabilité de la capacité d’absorption de thiamine dans les cellules ou dans la sensibilité globale à des dommages cellulaires induits par le stress oxydatif.

Sensibilité différentielle des diverses régions du cerveau

Diverses régions du cerveau et de types cellulaires différents dans une même région du cerveau peuvent différer dans leur sensibilité à l’alcool&# 8211; dégâts, ainsi que dans leur sensibilité aux problèmes associés, y compris l’alcool&# 8211; liée à la malnutrition (par exemple une carence en thiamine). Par exemple, comme mentionné précédemment, le cervelet semble être particulièrement sensibles à une carence en thiamine, comme indiqué par la fréquence élevée de la dégénérescence cérébelleuse chez les alcooliques. Les études autopsiques ont découvert qu’une région du cervelet connu sous le nom du vermis cérébelleux supérieurs antérieures présente le plus souvent de l’alcool&# 8211; les dommages induits (Baker et al., 1999). D’autres études ont montré que les vermis cérébelleux est particulièrement sensible aux effets néfastes de la carence en thiamine (Baker et al 1999;. Lavoie et Butterworth 1995; Victor et al., 1989). Par exemple, la carence en thiamine contribue à une réduction du nombre et de la taille d’un certain type de cellule cérébelleuse appelées cellules de Purkinje dans certaines parties du vermis cérébelleux (Philips et al., 1987).

La sensibilité du cervelet à l’alcool&# 8211; les dommages liés a été confirmé dans une étude récente dans laquelle les chercheurs ont utilisé une technique d’imagerie appelée spectroscopie de résonance magnétique des protons (protons MRS) pour déterminer les niveaux de certaines molécules (c.-à-métabolites) qui reflètent la fonctionnalité des cellules dans diverses régions du cerveau de alcooliques et non-alcooliques. Par exemple, un métabolite reflète l’activité des cellules nerveuses, un autre métabolite reflète la dégradation et la formation (CA-à-dire) des composants de la membrane cellulaire, et un troisième métabolite reflète le niveau d’énergie cellulaire. Les résultats des analyses ont montré que ces métabolites sont considérablement réduits dans le cervelet des alcooliques, plus que dans une autre région du cerveau généralement affectées par l’alcool, le blanc frontal&# 8211; importe cortex (. Parks et al 2002). En outre, seule une partie de ces réductions des niveaux de métabolites ont été inversés lorsque les sujets ont été testés à nouveau après 3 semaines puis 3 mois d’abstinence. Ces résultats suggèrent que le cervelet, notamment les vermis cérébelleux, est particulièrement sensible à l’alcool&Les effets, y compris l’alcool; # 8217&# 8211; liée carence en thiamine, et peut donc être l’objectif initial de l’alcool&# 8211; les dommages liés.

Cette hypothèse est compatible avec l’évolution clinique des déficits observés chez les alcooliques neurocognitif. Les réseaux de cellules nerveuses (à savoir, les voies nerveuses) étendent à partir du cervelet à travers des régions du cerveau appelées les noyaux gris centraux et le thalamus au lobe frontal. Ces voies médiatisent non seulement des fonctions cérébelleux traditionnelles, telles que le contrôle du moteur, mais aussi la perception&# 8211; tâches motrices, fonctions exécutives, et de l’apprentissage et de la mémoire, qui sont tous déficients chez les alcooliques (voir Parcs 2002 et al.). En conséquence, l’alcool&# 8211; dégâts aux vermis cérébelleux pourrait indirectement affecter les fonctions neurocognitives attribuées au lobe frontal, même au début du processus de la maladie en l’absence de lésions corticales est détectable, en perturbant les voies neuronales reliant les deux régions du cerveau. Comme l’alcoolisme progresse et exposition à l’alcool persiste, des dommages au lobe frontal est également susceptible de se produire, interférer davantage avec les fonctions de cette région du cerveau.

En plus du cervelet, de nombreuses autres régions et les structures cérébrales sont endommagées chez les personnes atteintes WKS. Bien que les études animales ont suggéré que la carence en thiamine peut contribuer aux dommages causés à ces structures, le rôle exact de la carence en thiamine et le niveau de sensibilité de ces structures à une carence en thiamine n’a pas encore été déterminée. Des études supplémentaires sont certainement nécessaires dans ce domaine.

La carence en thiamine, qui se trouve dans un grand nombre d’alcooliques, est un important contributeur à l’alcool&# 8211; les dommages liés au cerveau de toutes sortes, non seulement WKS, comme a été souvent considérée dans le passé. La thiamine est un cofacteur essentiel pour plusieurs enzymes impliquées dans le métabolisme des cellules du cerveau qui sont nécessaires pour la production de précurseurs de plusieurs éléments importants de la cellule ainsi que pour la génération de l’énergie&# 8211; fourniture d’ATP molécule. la carence en thiamine conduit à des réductions significatives de l’activité de ces enzymes, et des effets délétères sur la viabilité des cellules du cerveau.

La consommation chronique d’alcool peut causer une carence en thiamine et l’activité enzymatique ainsi réduit à travers plusieurs mécanismes, y compris un apport insuffisant diététique, malabsorption de thiamine dans le tractus gastro-intestinal, et une altération de l’utilisation de la thiamine dans les cellules. En conséquence, la carence en thiamine peut potentialiser un certain nombre de processus associés à la consommation chronique d’alcool qui sont toxiques pour les cellules du cerveau, tel que discuté dans d’autres articles de ce numéro de la revue. Il est important de noter que ces effets néfastes de l’alcool&# 8211; induite par carence en thiamine, en particulier la réduction de l’activité de la transcétolase, peut se produire même chez les alcooliques qui ne présentent pas une preuve de WE ou WKS.

La mesure dans laquelle l’alcool exerce ses effets néfastes sur le cerveau et divers autres tissus peut être génétiquement déterminée par des différences individuelles dans la prédisposition aux troubles dus à une carence en thiamine. Par exemple, certaines études ont suggéré qu’il peut y avoir différentes variantes des gènes codant pour la transcétolase, qui diffèrent par leur capacité à lier la forme active de thiamine, en particulier à des concentrations faibles de thiamine. Une telle variation génétique pourrait être une explication pour pourquoi seul un sous-ensemble des alcooliques qui éprouvent une carence en thiamine développer les conséquences pathologiques de cette condition, comme WKS. Des études génétiques supplémentaires sont nécessaires, cependant, de clarifier les rôles des différents variants génétiques et de déterminer si existe bel et bien une susceptibilité génétiquement déterminée.

Diverses régions du cerveau diffèrent également par leur sensibilité à l’alcool&Les effets, y compris l’alcool; # 8217&# 8211; induit une carence en thiamine. Le cervelet semble être particulièrement sensible aux effets de la carence en thiamine et est la région la plus fréquemment endommagée en association avec consommation chronique d’alcool. Cette sensibilité accrue est compatible avec les déficits cognitifs typiquement associés à l’alcoolisme. Ces déficits sont indicatifs soit des dommages cérébelleux ou de dommages aux lobes frontaux, qui sont reliés au cervelet par des voies neuronales. En conséquence, le renversement de la carence en thiamine&# 8212, par exemple, en administrant à des niveaux pharmacologiques thiamine&# 8212; peut non seulement améliorer les conséquences des dommages cérébelleux mais améliorer certaines fonctions cérébrales généralement associées au lobe frontal.

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Préparé: Juillet 2004

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